急性脑梗死伴房颤患者抗凝治疗现状及影响因素分析

李兰芳，刘 振，冯 蕾，孟路华，张立攀

0 引言

房颤在人群中的发病率约为1%～2%[1-2]。我国80岁以上人群患病率超过30%[3-4]。血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，脑卒中是最常见的表现类型。房颤相关脑卒中病死率是非房颤相关脑卒中的2倍,医疗费用是非房颤相关脑卒中的1.5倍[5]。抗凝治疗可降低房颤患者卒中复发风险，已得到世界各国指南的认可和推荐[6-9]。《中国心源性卒中防治指南(2019)》[10]推荐采用CHA2DS2-VASc评分系统，男性评分≥2分、女性评分≥3分推荐抗凝治疗。GLORIA-AF研究[11]显示，房颤患者在接受抗栓治疗方面存在巨大的区域差异，亚洲人群选择阿司匹林或无抗栓治疗的比例较高。国内抗凝现状的调查显示，非瓣膜性房颤患者卒中高危人群比例高，但抗凝比例普遍较低[12-16]，部分甚至不足10%[17-18]。抗凝不足使患者长期处于卒中高危状态，增加了患者的健康、生命和经济负担。

医嘱是抗凝治疗主要影响因素之一[13,19-21]，也是患者长期规范抗凝的基础。本研究的目的是调查房颤患者脑梗死急性期抗凝治疗的现状，找出影响医生抗凝选择的因素，以期针对性地采取措施，从治疗的源头上提高抗凝治疗的合理性，最终使患者获益，节约医疗成本。

1 资料与方法

通过我院的电子病历系统，查阅2019年出院的急性脑梗死(或短暂性脑缺血发作)伴非瓣膜性房颤患者的病例。研究已经过本院伦理委员会备案(2020C066)。

1.1 对象 纳入标准：①第一诊断为“脑梗死”或“短暂性脑缺血发作”；②出院诊断有“心房颤动”或“阵发性心房颤动”或“心房纤颤”或“阵发性心房纤颤”或“房颤”诊断。排除标准：①有“心脏瓣膜病”、“风湿性心脏病”诊断的病例；②病重自动出院、转院或死亡的病例；③发病时间超过14 d的病例；④数据缺失导致无法完成研究的病例。

1.2 方法 采用回顾性研究，用 Excel表格记录患者的年龄、性别、饮酒史、出血史、甲亢史、缺血事件史、入院前抗栓药物、本次患病、新诊断房颤、出血、血栓、恶性肿瘤、认知功能下降、抗凝药物不良反应、会诊建议抗凝、患方拒绝抗凝、贫血、血小板减少、肝功异常、肌酐清除率、影像学特点、NIHSS评分、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、Morse跌倒风险评分。

观察指标：主要指标为患者出院时抗栓治疗方案。次要指标为患者使用抗栓药物的种类。

质量控制：研究人员进行事前培训统一标准，并对NIHSS评分(0～3分、4～7分、8～15分、≥16分)、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分和Morse跌倒风险评分进行复评，若与病历记载不一致则讨论后确定。

1.3 相关指标说明 “出血史”指患者所能提供的既往任何形式的出血；“缺血事件史”指既往发生脑梗死、短暂性脑缺血发作、心肌梗死或患者能提供的其他周围栓塞；“出血”指本次住院仍存在或新出现的任何形式的出血；“血栓”指本次住院仍存在或新出现的任何形式的血栓事件；“贫血”指血红蛋白<110 g/L(女性)或120 g/L(男性)；“血小板减少”指血小板计数<150×109/L；“肝功异常”指转氨酶超过3倍正常上限或胆红素升高；“梗死灶特点”中，“大面积”标准为大于1/3大脑半球，“多发”标准为梗死灶≥3个；“恶性肿瘤”指可疑或确诊的恶性肿瘤；“会诊建议”指心内科、心外科和血管外科等相关科室的抗凝建议。

2 结果

2.1 总体情况 符合入选条件的共282例，排除心脏瓣膜病或风湿性心脏病35例、病重自动出院/转院/死亡55例；发病时间超过14 d 22例，最后符合筛选标准的共170例。平均年龄74(51～95)岁；男92例；5例因短暂性脑缺血发作入院，其余均为急性脑梗死；CHA2DS2-VASc评分均≥3分；HAS-BLED评分1～5分，其中≥3分81例。

2.2 出院时抗栓药物使用情况 患者出院时接受抗凝治疗的有98例(57.65%)，其中84例(49.41%)为单一抗凝药物，14例(8.24%)为抗凝药物联合抗血小板药物。未抗凝治疗的58例(34.12%)为抗血小板药物(单一或双联)，14例(8.24%)无任何抗栓药物。

2.3 抗凝治疗的影响因素分析 将抗凝组和未抗凝组的临床资料进行单因素分析(表1)，发现两组在出血史、入院前抗栓药物、恶性肿瘤、血栓、会诊建议和患方拒绝抗凝的差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 抗凝组和未抗凝组患者临床资料的比较

取P<0.2的因素代入多因素Logistic回归方程(由于梗死灶特点中“伴出血”与“出血”有部分重叠，仅保留“出血”纳入多因素回归分析)，使用Forward:LR法，得到的Logistic模型有统计学意义(χ2=84.505，P<0.001)。该模型能够正确分类81.2%的研究对象。模型的敏感度为80.6%，特异度为81.9%。

多因素Logistic回归分析结果(表2、表3)显示，入院前抗栓药物(OR=2.497，95%CI：1.045～5.964，P=0.039)和会诊建议抗凝(OR=19.842，95%CI：8.044～48.941，P<0.001)有助于患者接受抗凝治疗；而住院期间有出血(OR=0.331，95%CI：0.123～0.892，P=0.029)、患方拒绝抗凝(OR=0.006，95%CI：0.001～0.058，P<0.001)不利于患者接受抗凝治疗。

表2 患者抗凝治疗影响因素的赋值

表3 患者抗凝治疗影响因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

抗凝治疗是非瓣膜性房颤患者卒中二级预防的重要基石之一。以往针对抗凝治疗不足原因的研究多是基于CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分中的因素进行收集。在本研究中，纳入了更多详细的、临床诊疗中或研究中可能影响医生抗凝选择的因素，如影像学特点、新诊断房颤、相关专科会诊建议、患方拒绝抗凝。这些因素在大数据的提取中是不容易获得的，需要逐个收集及核实。

本研究纳入的170例患者CHA2DS2-VASc评分均≥3分，81例(47.65%)HAS-BLED评分≥3分，出院时抗凝治疗的比例为57.65%，明显高于全球注册研究——GARFIELD研究中国CHA2DS2-VASc评分≥2分患者抗凝比例(28%)，接近全球数据的59%[22]以及中国澳门地区的55.3%[23]。没有任何抗栓药物的比例仅为8.24%，远低于GARFIELD研究中国CHA2DS2-VASc评分≥2分患者的比例(19.8%)[22]。但是，因为本研究纳入的为脑梗死或短暂性脑缺血发作的患者，并且年龄偏大(平均74岁)，因此CHA2DS2-VASc评分均≥3分，卒中高危人群比例高于以上研究，相比而言仍然存在抗凝不足的问题。

华法林因起效慢、影响因素多、需要经常监测等原因，限制了其应用，在本研究中仅用于4.76%的患者。近年来，随着新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤中有效性和安全性数据的积累[24]，以及指南[10,25]、说明书的支持，其临床应用越来越广泛。本研究中，抗凝药物以新型口服抗凝药为主，其中利伐沙班占94.87%。利伐沙班1次/d给药，且可以研碎给药，更适合吞咽受影响的脑梗死患者,成为选择最多的药物。

研究表明，靠近皮层、大面积脑梗死均是导致出血转化风险增高的因素，而脑干的梗死相对出血转化的风险较低[26]。因此本研究纳入了影像学特点(靠近皮层、大面积以及脑干梗死)的内容。但在单因素分析中，这些因素在抗凝组和未抗凝组差异无统计学意义。分析原因，可能是样本量少导致结果存在一定偏差。此外，这部分患者因风险高而导致住院时间延长，出院时使用抗凝药物的不利风险随时间延长而降低，使得出院时总体抗凝比例无明显差异。

动脉粥样硬化所致脑梗死二级预防的抗栓方案推荐抗血小板治疗。对于房颤合并动脉粥样硬化证据所致脑梗死的二级预防，目前指南[10]推荐抗凝治疗。在本研究中，颅内责任大动脉严重狭窄或闭塞对抗凝治疗的影响无统计学意义。高龄患者发生脑梗死的风险增加，同时往往有更高的出血风险[27]，因此可能影响抗凝治疗的积极性。研究发现，随着年龄的增加，口服抗凝药物的净获益明确，抗血小板药物降低脑卒中的作用明显降低[28]。在本研究中，≥75岁患者有77例(45.29%)，结果显示，年龄对抗凝治疗的影响无统计学意义。HAS-BLED评分≥3分提示出血风险高，但是出血和血栓有很多相同的危险因素，出血风险高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高，这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大[29]。因此，只要患者具备抗凝治疗的适应证，仍应进行抗凝治疗，而不应将 HAS-BLED 评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。本研究中，HAS-BLED评分≥3分的高出血风险患者有81例(47.65%)，结果显示，抗凝组与未抗凝组的HAS-BLED评分差异无统计学意义。综上，医生并未因合并动脉硬化、高龄、HAS-BLED 评分高而影响抗凝治疗的积极性，与循证医学证据、指南推荐一致。

本研究发现，入院前使用抗栓药物和会诊建议抗凝使医生更倾向给予抗凝治疗；而住院期间有出血、患方拒绝抗凝使医生更倾向不给予抗凝治疗。入院前使用抗栓药物的患者往往提示其对抗栓药物的主观接受程度、依从性、治疗积极性、耐受性更好，医生更倾向于抗凝治疗；会诊建议对患者的抗凝方案有影响，提示我们在关注主要科室医生的用药习惯的同时，提高相关专业医生的抗凝意识有助于改善抗凝不足的情况；对患方拒绝抗凝的情况，医生也倾向于不选择抗凝治疗。随着患者及家属文化水平逐步提高、全民科普的推进以及医患关系的影响，患者及其家属参与到治疗决策中的积极性日益提高，这虽然保障了患者的部分权利，但是也可能因为患方对某些知识理解的片面性而影响患者接受最优的治疗方案。这提示我们提高患方对抗凝治疗的理性认识和依从性对改善抗凝不足现状具有积极意义。

本研究发现，在急性脑梗死伴房颤的二级预防中，抗凝治疗仍存在不足的情况，抗凝药物以新型口服抗凝药为主，利伐沙班选择最多。提高会诊医生的抗凝意识、提高患方对抗凝治疗的理性认识和依从性对改善抗凝不足现状具有积极意义。由于本研究为单中心的数据，研究因素多，部分分组样本量少，存在一定局限性。