高尿酸血症对特发性膜性肾病患者肾小管萎缩/间质纤维化的预测价值

连宇航，余胡燕，田志霞，闫铁昆，李栋

（1.天津医科大学研究生院，天津 300070；2.广东省浮云市人民医院肾内科，广东 523146；3.天津医科大学总医院肾内科，天津 300052）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是指以肾小球基底膜（Glomerular basement membrane，GBM）上皮细胞免疫复合物沉积为特征的一组疾病，伴有肾小球基底膜增厚，原因不明的称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）[1]。IMN是导致成人肾病综合征的常见病理类型，40%～60%的患者在确诊10 年后逐渐进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）[2]。肾小管萎缩/间质纤维化（renal tubular atrophy/interstitial fibrosis，TA/IF）几乎是所有慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）进展至ESRD 的一种病理损伤过程，其严重程度是决定IMN 患者进展和预后最重要的指标[3-4]。已经有研究表明，高尿酸血症（hyperuricemia，，HUA）可能是TA/IF 进展的一个重要独立危险因素[5]。然而，目前很少有研究探讨IMN 患者尿酸（uric acid，UA）水平对TA/IF 的临床和预后意义。因此，本研究旨在通过分析IMN 患者的常见临床参数，探究UA 水平与TA/IF 程度的关系，对患者的预后和临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取于2018—2021 年在天津医科大学总医院接受肾穿刺活检同时拥有完整相关资料的MN 患者427 例。纳入标准：（1）经天津医科大学总医院活检证实IMN。（2）肾活检时CKD 1～3 期。（3）拥有完整临床和实验室数据且配合病史回顾记录。排除标准：（1）继发性MN，如糖尿病、系统性红斑狼疮或乙型肝炎等相关MN。（2）既往有其他急性或慢性肾病病史，泌尿系统超声检查异常（例如畸形、囊肿、积水、结石）的患者。（3）肾活检时或住院期间发现恶性肿瘤或其他系统性疾病的患者。（4）缺少所需临床和实验室重要数据的患者，包括肾活检时的年龄、性别、血清UA 和血清肌酐（Scr）等。经过上述条件排除患者（n=37）。最后，共有390 例IMN 患者被纳入研究，且均自愿接受肾穿刺活检并签署知情同意书。

1.2 分组 本研究为横断面研究，根据肾活检时的血清UA 水平，将患者分为正常尿酸组（normal-UA group，N-UA 组，n=229）和高尿酸组（high-UA group，H-UA 组，n=161）。HUA 诊断标准：男性≥416 μmol/L，女性≥357 μmol/L。

1.3 临床数据 对所有患者的病历进行回顾，并记录肾活检时的基线信息，包括年龄、性别、血红蛋白（Hb）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、血小板（PLT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血清白蛋白（Alb）、血清球蛋白（Glb）、血清钾、血清钠、血清钙、血清氯、CO2结合力、D-二聚体、补体C3、补体C4、空腹血糖（FPG）、24 h 尿白蛋白、Scr、血清尿素氮（BUN）。分别记录每个受试者的体重和身高，以计算体重指数（BMI）。估算的肾小球滤过率（eGFR）使用肾脏病饮食改良研究公式（MDRD）计算，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×[Scr]-1.234×[年龄]-0.179×0.79（女性）。

1.4 肾组织病理 检查TA/IF 程度，根据其占肾皮质面积的比例[6]，分为无/轻度（≤25%）、中度（26%～50%）及重度（＞50%）。按照TA/IF 的程度，将患者分为T1 组（无/轻度，n=154）、T2 组（中度，n=167）、T3组（重度，n=69）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。所有连续数据均采用Kolmogorov-Smirnov 检验进行正态性检验。两组间正态分布数据采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，并以平均值±标准偏差（SD）表示。对于非正态分布变量，采用Mann-Whitney U 检验，数据表示为中位数和四分位间距（IQR）。分类变量以频率和百分比表示，并使用卡方检验进行分析。用Hosmer-Lemeshow 对所有变量和模型进行拟合优度检验。单因素和多因素Logistic 回归分析用于检验TA/IF 的相关影响因子，结果以优势比（OR）和95%可信区间（CI）表示。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析UA 对于IMN 患者预测中重度TA/IF 的敏感度和特异度。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 根据UA 分组的患者临床参数 表1 显示了两组IMN 患者的临床数据分析。HUA 的患病率为41.28%（161/390）。H-UA 组与N-UA 组患者间性别、年龄、Hb、WBC、HDL、TC、TG、Glb、Alb、血清钠、血清氯、FPG、补体C3、补体C4、IgG、D-二聚体、24 h尿蛋白量、Scr、糖尿病和高血压患病率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与N-UA 组相比，H-UA 组BMI、SBP、DBP、RBC、血钾、血钙、CO2结合力、IgA和BUN 水平较高（均P＜0.05），而PLT 和eGFR 水平较低（均P＜0.05）。此外，H-UA 组中重度TA/IF 的比例更大（P＜0.05）。

表1 N-UA 组与H-UA 组的人口学及临床指标的比较[±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of demographic and clinical indexes between N-UA and H-UA group[±s，n（%），M（P25，P75）]

表1 N-UA 组与H-UA 组的人口学及临床指标的比较[±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of demographic and clinical indexes between N-UA and H-UA group[±s，n（%），M（P25，P75）]

注：T1：无/轻度TA/IF；T2：中度TA/IF；T3：重度TA/IF；UA：血清尿酸；BMI：体重指数；Hb：血红蛋白；SBP：收缩压；DBP；舒张压；WBC：白细胞计数；RBC：红细胞计数；PLT：血小板计数；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；Glb：血清球蛋白；Alb：血清白蛋白；BUN：血尿素氮；Scr：血清肌酐；FPG：空腹血糖；eGFR：估算的肾小球滤过率；连续变量非正态分布取Z 值，连续变量正态分布取t 值，分类变量取χ2 值；1 mmHg=0.133kPa

组别例数性别UA（μmol/L）年龄（岁）BMI（kg/m2）Hb（g/L）男女N-UA 组229124（54.15）105（45.85）332.03±60.2451.46±13.7925.76±3.68131.53（120.00，146.00）H-UA 组16193（57.76）68（42.24）449.57±79.2150.91±12.8627.08±3.54138.55（126.00，152.00）t/Z/χ20.50122.8200.395-4.310-3.260 P 0.479＜0.0000.693＜0.0000.001组别例数SBP（mmHg）DBP（mmHg）WBC（×109/L）RBC（×1012/L）PLT（×109/L）N-UA 组229136.77±18.6481.35±10.516.73±2.074.42（4.03，4.85）266.48±78.21 H-UA 组161141.29±17.7284.75±12.586.76±1.984.62（4.19，5.04）250.42±62.67 t/Z/χ2-2.402-2.894-0.153-2.9632.164 P 0.0170.0040.8790.0030.031组别例数TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）D-二聚体（μg/L）N-UA 组2297.29±2.062.20（1.54，3.04）1.33±0.344.73±1.78548.00（350.00，978.00）H-UA 组1617.03±2.322.33（1.61，3.58）1.33±0.334.32±1.91455.00（315.25，926.25）t/Z/χ21.149-1.466-0.1922.2100.942 P 0.2510.1440.8480.0280.347组别例数血钾（mmol/L）血钙（mmol/L）血钠（mmol/L）血氯（mmol/L）CO2 结合力（mmol/L）N-UA 组2293.83±0.382.01±0.15140.64±3.25106.92±3.6327.80±3.35 H-UA 组1613.92±0.422.06±0.14141.01±2.92105.99±3.3029.06±3.12 t/Z/χ2-2.115-2.994-1.135-1.547-3.765 P 0.0350.0030.2570.1230.000组别例数Glb（g/L）Alb（g/L）C3（g/L）C4（g/L）IgG（g/L）N-UA 组22925.68±4.2224.25±6.870.95±0.180.25（0.21，0.31）6.45±2.48 H-UA 组16126.45±4.8223.83±6.470.98±0.170.25（0.22，0.31）6.67±2.38 t/Z/χ2-1.6780.619-1.850-0.149-0.870 P 0.0940.5360.0650.8830.385组别例数BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）eGFR（ml/min1.73）24h 尿蛋白（g）FPG（mmol/L）N-UA 组2294.86（3.70，5.55）66.56±24.20123.80±36.954.52（2.37，7.33）5.07±1.19 H-UA 组1615.38（4.00，6.05）71.39±24.86114.34±35.404.20（2.75，7.27）5.13±0.99 t/Z/χ2-2.721-1.9172.5320.067-0.486 P 0.0070.0560.0120.9460.627组别例数IgA（g/L）高血压糖尿病TA/IF T1T2T3 N-UA 组2292.08±0.79113（49.34）38（16.59）T281（35.37）T317（7.42）131（57.21）H-UA 组1612.35±0.9886（53.42）24（14.91）23（14.29）t/Z/χ2-3.0190.4450.201 P 0.0030.5060.645 86（53.42）84.352＜0.000 52（32.29）

2.2 根据TA/IF 分组的患者临床参数 表2 显示了TA/IF 分级的3 组患者临床指标的比较：T1 组占39.49%；T2 组占42.82%；T3 组占17.69%。3 组间年龄、BMI、Hb、SBP、WBC、RBC、PLT、TC、LDL、血钾、血钙、血钠、血氯、CO2结合力、D-二聚体、补体C4、FPG 以及高血压和糖尿病患病率差异均无统计学意义（均P＞0.05），而性别、DBP、TG、UA、HDL、Alb、Glb、补体C3、IgA、24 h 尿蛋白、BUN、Scr、eGFR 的差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 按TA/IF 分级的人口学及临床指标的比较[±s，M（P25，P75），n（%）]Tab 2 Comparison of demographic and clinical indexes according to TA/IF[±s，M（P25，P75），n（%）]

表2 按TA/IF 分级的人口学及临床指标的比较[±s，M（P25，P75），n（%）]Tab 2 Comparison of demographic and clinical indexes according to TA/IF[±s，M（P25，P75），n（%）]

注：T1 组：无/轻度TA/IF；T2 组：中度TA/IF；T3 组：重度TA/IF；UA：血清尿酸；BMI：体重指数；Hb：血红蛋白；SBP：收缩压；DBP；舒张压；WBC：白细胞计数；RBC：红细胞计数；PLT：血小板计数；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；Glb：血清球蛋白；Alb：血清白蛋白；BUN：血尿素氮；Scr：血清肌酐；FPG：空腹血糖；eGFR：估算的肾小球滤过率；连续变量非正态分布取Z 值，连续变量正态分布取t 值，分类变量取χ2 值；1 mmHg=0.133 kPa

组别例数性别UA（μmol/L）年龄（岁）BMI（kg/m2）Hb（g/L）男女T1 组15480（51.95）74（48.05）321.29±61.0550.69±13.5426.01±3.64132.84（121.00，146.00）T2 组16783（49.70）84（50.30）398.71±65.9850.48±13.2326.57±3.87134.48（121.00，148.00）T3 组6954（78.26）15（21.74）468.84±102.2454.26±13.2726.30±3.25137.86（124.00，152.50）F/Z/χ217.542109.4932.1640.9573.171 P＜0.000＜0.0000.1160.3850.205组别例数SBP（mmHg）DBP（mmHg）WBC（×109/L）RBC（×1012/L）PLT（×109/L）T1 组154138.32±17.3781.78±10.166.68±2.124.47（4.06，4.88）262.41±74.28 T2 组167137.41±19.3582.34±12.126.76±2.084.50（4.11，4.90）265.34±74.22 T3 组69142.32±17.9285.91±12.466.81±1.714.56（4.08，5.09）240.86±61.59 F/Z/χ21.7893.2940.1180.8002.969 P 0.1680.0380.8890.6700.053组别例数TC（mmol/）TG（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）D-二聚体（μg/L）T1 组1547.14±2.162.49（1.52，2.97）1.38±0.354.58±1.78801.67（345.75，836.50）T2 组1677.14±2.212.75（1.58，3.19）1.32±0.344.51±1.92797.20（307.00，978.00）T3 组697.38±2.113.30（2.06，4.26）1.22±0.274.65±1.81895.93（385.50，986.00）F/Z/χ20.3414.5595.6880.1600.367 P 0.7110.0110.0040.8520.693组别例数血钾（mmol/L）血钙（mmol/L）血钠（mmol/L）血氯（mmol/L）T1 组1543.84±0.352.00±0.14140.32±3.13106.71±3.49 T2 组1673.88±0.412.06±0.15141.01±3.12106.46±3.47 T3 组693.89±0.472.04±0.14141.32±3.00106.33±3.76 F/Z/χ20.6300.6490.1440.334 P 0.5330.5230.8660.716 CO2 结合力（mmol/L）28.21±3.07 28.32±3.58 28.58±3.21 0.289 0.749 IgA（g/L）2.09±0.89 2.19±0.82 2.42±0.98 3.427 0.033组别例数Glb（g/L）Alb（g/L）C3（g/L）C4（g/L）T1 组15424.96±4.4424.72±6.510.93±0.170.27±0.07 T2 组16726.84±4.0524.22±7.040.97±0.180.27±0.08 T3 组6926.29±5.1422.29±6.021.02±0.180.28±0.07 F/Z/χ27.4283.2415.8530.502 P 0.0010.0400.0030.605 FPG（mmol/L）5.03±1.26 5.11±1.03 5.20±0.95 0.584 0.558高血压73（47.40）88（52.69）38（55.07）1.447 0.485组别例数24h 尿蛋白（g） eGFR（mL/min1.73）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）T1 组1544.92（2.22，6.64）126.27±36.744.90±1.5164.51±19.07 T2 组1675.24（4.44，6.83）120.61±36.724.98±2.0068.17±28.26 T3 组697.10（4.16，9.56）103.95±30.855.69±2.1278.49±23.08 F/Z/χ27.9269.3124.8408.038 P＜0.000＜0.0000.008＜0.000糖尿病24（15.58）27（16.17）9（13.04）0.374 0.829 IgG（g/L）6.24±2.40 6.76±2.46 6.69±2.43 2.014 0.135

2.3 TA/IF 的影响因素 单因素回归分析提示，HUA 是IMN 患者中重度TA/IF 的危险因素。与NUA 组相比，H-UA 组患者发生中度TA/IF 的风险OR=9.656（95%CI：4.114～22.665），发生重度TA/IF 的风险OR=22.210（95%CI：8.107～60.847，P＜0.000）。经多因素回归分析校正，H-UA 组患者中度TA/IF发生的风险是N-UA 组的8.035 倍（95%CI：4.606～14.018），重度TA/IF 发生的风险是N-UA 组的29.821倍（95%CI：15.290～58.161）（P＜0.000）。UA 每增加1 μmol/L，其中度TA/IF 发生的风险增加2.6%（OR=1.026，95%CI 1.021～1.031，P＜0.000），而重度的风险增加3.6%（OR=1.036，95%CI 1.030～1.042，P＜0.000）。除了UA，血清Glb 也是中度TA/IF 的独立影响因素；对于重度TA/IF，其独立影响因素还包含年龄、Hb、HDL、24 h 尿白蛋白。此外，对eGFR 正常的亚组进行Logistic 回归分析，诊断标准为≥90[mL/（min·1.73 m2）]，n=315，见表3。

表3 IMN 肾病患者TA/IF 的影响因素分析（Logistic回归分析）Tab 3 Analysis of the influencing factors associated with TA/IF in patients with IMN nephropathy（logistic regression）

2.4 UA 水平作为预测TA/IF 程度的临床指标 结合逐步回归分析的结果，比较了4 种临床预测模型。与其他3 个模型相比，模型4（UA+血清Glb+24 h 尿白蛋白）的曲线下面积最大（AUC=0.864）。在模型1（24 h 尿白蛋白）中，加入UA 后AUC 从0.555 增加到0.844；在模型2（24 h 尿白蛋白+血清Glb）中再加入UA 后AUC 由0.644 增加到0.864。4 种模型的AUC 差异显著，增加UA 在一定程度可以提高TA/IF程度的诊断价值，见表4。研究结果表明UA 是中重度TA/IF 发生的独立危险因素，进一步通过绘制ROC 曲线评估UA 对中重度TA/IF 的预测价值（图1）。

图1 预测TA/IF 程度的ROC 曲线Fig 1 ROC curve for predicting the extent of TA/IF

表4 中重度TA/IF 的ROC 曲线分析Tab 4 The ROC curve analysis for moderate and severe TA/IF

3 讨论

IMN 是最常见的原发性肾小球肾炎类型之一，是引起ESRD 的重要原因。先前的研究表明，IMN的长期临床结果在个体之间差异很大，40%～70%的病例疾病进展相对缓慢，预后良好，但仍然有高达1/3 的患者最终发展为ESRD[3，7-8]。TA/IF 被广泛认为是IMN 进展为ESRD 的独立危险因素，它同时也是多种形式的CKD 最终进展为ESRD 的共同途径[9-11]。重要的是，无论病因如何，肾脏病变的程度和进展的风险与TA/IF 的程度密切相关[12-13]。目前，TA/IF 的程度只能通过肾组织活检来评估，但它是侵入性的并且不能连续进行以监测疾病的进展[14]。因此寻找预测TA/IF 严重程度的非侵入性标志物将有助于临床预后的监测和指导。

UA 是人体内嘌呤代谢的终产物，大量数据证明它在TA/IF 的进展中起关键作用[15-16]。通过评估不同UA 水平的患者临床数据，H-UA 组临床表现更重，中重度TA/IF 的比例更多。本研究结果表明，UA是IMN 患者中重度TA/IF 的独立危险因素，对于预测中度TA/IF 具有良好的敏感度和特异度。在本研究中，T2 组和T3 组呈现出更重的临床表现，较高的BUN、Scr、24 h 尿白蛋白和较低的eGFR。UA 水平与eGFR 之间的因果关系一直存在争议，因此本研究设置了eGFR 正常的亚组。结果表明，UA 水平仍是IMN 患者中重度TA/IF 的独立危险因素，与eGFR 水平无关。此外，还发现血清Glb 也是中度TA/IF 的独立危险因素，对于重度TA/IF 的影响没有统计学意义，考虑到统计量较少，可能存在一定的偏差。Hb 和HDL 是重度TA/IF 的独立保护因素，这与其他研究一致。

综上所述，HUA 是IMN 进展和预后的一个独立危险因素，这种影响与eGFR 无关。当UA 升高时，中重度TA/IF 的发生风险明显增加。通过ROC 曲线分析，UA 对于预测TA/IF 的程度有一定价值，具有良好的敏感度和特异度。UA 是一种简单且常规的测量方法，因此它是一种方便可行的且可以连续监测的预测手段，可能为IMN 患者TA/IF 的进展提供潜在的证据。本研究是横断面的回顾性研究，选取受试者数量少而且单一片面，收集的临床资料缺乏患者的随访资料及重复的检测资料，因此需要进一步多中心、大样本的研究，更深入的探讨降低UA治疗的可行性。