健脾渗湿法联合利拉鲁肽治疗对2型糖尿病合并肥胖患者病情控制及血管内皮功能的影响▲

刘 霞 李 祯 曹静雯 鱼天英 张彦利 宋圆华

(陕西省榆林市中医医院内分泌糖尿病科，榆林市 719000，电子邮箱：sszzc677@163.com)

2型糖尿病是多种危重症的独立危险因素[1]，控制糖尿病进展是临床广泛关注的焦点。而超重、肥胖是影响糖尿病发生及发展的危险因素，研究显示，超重可促进糖尿病并发症的发生[2]。寻找一种既能降糖又能减重的治疗方法，对于控制糖尿病病情及减少并发症的发生具有重要的意义。利拉鲁肽，商品名称为诺和力，是近年来众多糖尿病相关指南推荐使用的一种新型降糖药[3]。利拉鲁肽能够改善2型糖尿病患者的胰岛功能，可以通过调节血管内皮细胞功能保护心血管系统，同时具有减轻患者体重的作用[4]。中医认为，2型糖尿病肥胖的主要病机是脾运失健致湿浊内生，故应该从渗湿祛浊、运脾健脾着手进行治疗。基于此，本研究使用健脾渗湿法联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并肥胖的患者，观察患者的病情控制情况，以及血清内皮素、可溶性内皮糖蛋白(soluble endoglin，sEng)等血管内皮功能相关因子的水平变化，以期为中西医结合治疗2型糖尿病合并肥胖的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2018年12月至2019年12月在本院接受利拉鲁肽治疗的48例患者(对照组)及接受健脾渗湿中药制剂联合利拉鲁肽治疗的48例患者(研究组)，回顾性分析其临床资料。对照组患者年龄36～59(42.23±3.18)岁，男性26例、女性22例；研究组患者年龄38～62(43.29±2.48)岁，男性25例、女性23例。两组患者的年龄、性别差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合1999年世界卫生组织制定的2型糖尿病诊断及分型标准[5]；(2)符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中的“脾虚痰湿”标准，即主症为形体肥胖、头身困重、心烦畏热、倦怠乏力、胸脘腹胀，次症为渴喜冷饮、多食易饥、咽干口燥，舌红苔黄腻，脉滑数；(3)入组前使用降糖药物二甲双胍治疗，且血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)控制不佳；(4)符合《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[7]中的肥胖标准，即体质指数>25 kg/m2；(5)患者或其家属知情同意。排除标准：(1)存在认知功能障碍或无法进行独立沟通者；(2)临床资料不完整者；(3)存在严重的糖尿病并发症者或伴有感染者；(4)存在严重的心、肝、脑、肾功能不全者；(5)有胰腺炎、甲状腺髓样癌及多发性内分泌腺瘤综合征病史或家族史；(6)有炎性反应性肠病和糖尿病胃轻瘫者；(7)妊娠期或哺乳期的妇女；(8)未检测本研究观察指标者和未在规定时间检测者。

1.3 治疗方法 所有患者均接受了一对一的糖尿病教育，以及个体化糖尿病饮食和运动干预。所有患者均接受利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司，批准文号：J20110026)治疗，1次/d，于任意时间皮下注射给药，注射部位主要为腹部、大腿、上臂；起始剂量为0.6 mg/d，至少1周后将剂量增大至1.2 mg/d，最大剂量不超过1.8 mg/d。研究组患者在此基础上联合健脾渗湿中药制剂治疗，中药组方包括党参12 g、茯苓12 g、熟地黄12 g、车前子12 g、白扁豆10 g、泽泻9 g、猪苓9 g、山药9 g、麦冬9 g、陈皮9 g、白术6 g、草豆蔻6 g、五味子6 g、葛根6 g、通草3 g、肉桂3 g，煎后取汁，200 mL/次，2 次/d。两组患者均完成了连续2个月的药物治疗。

1.4 观察指标 收集并比较两组患者治疗前、治疗2个月后的空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、HbA1c水平、体质指数以及血清内皮素、sEng、一氧化氮和内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)水平，并计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指数。所有血液指标均在我院检验科进行统一检测。其中，使用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖，使用比浊法检测HbA1c，通过硝酸还原比色法检测一氧化氮，均使用贝克曼AU680全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)测定。HOMA-IR指数=(空腹血糖×空腹胰岛素)/22.5。通过放射免疫法检测血清内皮素水平，使用SN-695型智能放免γ测量仪(上海核福光电仪器有限公司)测定。通过ELISA法检测sEng水平、eNOS水平、空腹胰岛素水平，应用M200 PRO型多功能酶标仪(瑞士Tecan公司)测定。

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指数、体质指数的比较 治疗前，两组患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指数、体质指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指数、体质指数均低于治疗前，且研究组以上指标均低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指数、体质指数的比较(x±s)

组别nHOMA-IR指数治疗前治疗后t值P值体质指数(kg/m2)治疗前治疗后t值P值对照组4812.01±3.1310.09±2.183.4870.00129.06±4.2627.01±1.653.1090.002研究组4811.82±3.419.01±2.165.703<0.00128.59±4.1925.41±1.105.086<0.001 t值0.2842.4380.5455.590P值0.7770.0170.587<0.001

2.2 两组患者血清内皮素水平的比较 治疗前，两组患者的血清内皮素水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的血清内皮素水平均低于治疗前，且研究组上述指标低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清内皮素水平的比较(x±s，ng/L)

2.3 两组患者血清sEng水平的比较 治疗前，两组患者的血清sEng水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的血清sEng水平均低于治疗前，且研究组上述指标低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者血清sEng水平的比较(x±s，μg/mL)

2.4 两组患者血清一氧化氮和eNOS水平的比较 治疗前，两组患者的血清一氧化氮和eNOS水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的血清一氧化氮和eNOS水平均高于治疗前，且研究组以上指标均高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清一氧化氮和eNOS水平的比较(x±s)

3 讨 论

近年来，随着社会的进步，人们的生活方式及饮食结构也发生了重大改变，从而导致肥胖发生率呈现迅速上升的趋势，2型糖尿病的患病率也呈现明显上升趋势[8]。有研究表明，体质指数升高能增加2型糖尿病的患病风险[9]。肥胖者多存在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会导致β细胞功能恶化，从而造成胰岛素分泌缺陷。胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷共同导致2型糖尿病的发生[10]。以往的单纯西医治疗常出现各种毒副作用，如消化不良、感染、药物耐受等，尤其是针对肥胖患者，并无控制体重的有效药物。

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)类似物，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，可刺激胰岛β细胞以葡萄糖浓度依赖性的方式分泌胰岛素，促进人体对胰岛素的吸收，进而改善血管内皮功能、控制炎症以及调控氧化应激反应[11]。利拉鲁肽与天然的GLP-1有97%的同源性，既克服了天然GLP-1易被二肽基肽酶4降解的问题，又保留了天然GLP-1的作用，对控制血糖和减重均具有较好的效果。中医认为， 2型糖尿病合并肥胖的患者因脾失健运而出现湿浊内生，治疗应采用健脾为本、辅以利湿的方法。本研究中所使用的健脾渗湿中药制剂中的党参、白扁豆、白术、五味子具有燥湿利水、补气健脾的功效；茯苓、泽泻具有化痰导滞、利水渗湿的功效；熟地黄、山药、麦冬具有养阴和营、健脾益气的功效；车前子、葛根具有利湿清热的功效；陈皮、通草、草豆蔻、肉桂具有理气健脾的功效[12]。全方具有益气健脾、渗湿祛浊、治本不忘标、驱邪不伤正的特点。

血清内皮素是目前为止发现的最强的缩血管物质，对维持基础血管张力与心血管系统稳态具有重要作用[13]；一氧化氮是血管内皮源性松弛因子的主要成分，对抑制血小板黏附、维持血管平滑肌具有重要作用[14]。一氧化氮和内皮素的水平在一定程度上反映了血管内皮功能的状态。内皮糖蛋白又称为CD105，是转化生长因子β受体复合物的主要成分之一，主要存在于内皮细胞表面，与血管的生成密切相关[15]。sEng是内皮糖蛋白突变体产生的一种可溶性蛋白质，可导致血管内皮受损，对血管的生成具有抑制作用[16]。eNOS是一氧化氮的重要合成酶，具有扩张血管、调节血管平滑肌及氧化应激反应的功能[17]。本研究的结果显示，治疗后，两组患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指数、体质指数，以及血清内皮素和sEng水平均低于治疗前，且研究组以上指标低于对照组；两组患者的血清一氧化氮和eNOS水平均高于治疗前，且研究组以上指标高于对照组(均P<0.05)。这提示健脾渗湿法联合利拉鲁肽不仅可有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的体重和血糖水平，还可保护血管内皮细胞，从而避免心脑血管疾病的发生和发展，且效果优于单一利拉鲁肽治疗。本研究结果与杨秀萍[18]的研究结果相似。

综上所述，健脾渗湿法联合利拉鲁肽可有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的体重和血糖水平，同时起到有效保护血管内皮功能的作用，效果优于单一利拉鲁肽治疗。