中药注射剂再评价研究进展

吴红根 陈玉茹 朱永波 李元祥 仇 萍 李 正 李文龙，*

1. 天津中医药大学中药制药工程学院，天津 301617；2. 湖南正清制药集团股份有限公司，湖南 怀化 418000；3. 怀化学院化学与材料工程学院，湖南 怀化 418000

中药注射剂是指在中医理论指导下，采用现代科学技术和方法，从单味中药或复方中药中提取有效物质制成的无菌溶液、乳状液、混悬液或临用前配成液体的无菌粉末、浓溶液等注入人体的制剂[1]。中药注射剂剂型的出现改善了中药用药不方便的缺点，从1941年第1支中药注射剂柴胡注射液问世以来，我国陆陆续续研发上市了134种中药注射剂(查询于国家药品监督管理局网站)。然而，随着注射剂的兴起，其随之而来的问题也逐渐显现出来，同药异源，同药异厂，同药异工艺问题的存在使得中药注射剂质量参差不齐，中药注射剂发挥的临床疗效达不到预期效果。与中药的传统剂型相比，中药注射剂具有起效快、针对性强、无首过效应等特点，在临床应用中占有重要比例，但其风险也高于其他剂型。注射剂的质量问题以及临床的不合理应用导致过敏反应时有发生，且大多数中药注射剂产生过敏反应的机制尚不明确，让一些患者对中药注射剂产生了抗拒心理。针对这一现象，本文对中药注射剂存在的问题进行了分析，并对中药注射剂再评价的研究进展进行了综述。

1 中药注射剂存在的问题

1.1 质量问题 中药注射剂曾在保障人民群众的健康需求中发挥了较大的作用，随着需求增加，以及利益驱使，各公司纷纷研制、上市各种中药注射剂，但当时的中国医疗水平以及药品上市标准较低，遗留下许多历史问题，难以形成统一的标准。目前能查询到的有国家局批准文号的中药注射剂有940余个，而总品种为134种，两组数据对比说明一种中药注射剂可能同时有多家公司在生产，而不同厂家生产的标准不一定相同，这意味着无法保证同一种中药注射剂的质量水平一致。研究[2-6]表明，不同厂家或者相同厂家不同批次生产的中药注射剂的质量存在较大差异，如银杏叶提取物注射液、清开灵注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液、苦碟子注射液等，物质基础或成分含量不同都会造成中药注射剂的质量差异。保证药品质量是治病的前提，中药注射剂应尽快形成统一规范的标准，提高产品的一致性。

1.2 用药合理性 中药注射剂最显著的特点是其化学组成复杂，因此在临床上的应用需要更为慎重，为避免中药注射剂因非生产质量问题产生不良反应，中药与中药、西药以及其它药物等的联用需要有临床研究数据的支持才可以进行，此外，溶媒的选择也至关重要，医生应根据患者的身体情况合理地选择溶媒，比如大部分的中药注射剂都可以用葡萄糖做溶媒，但是该溶媒不适用于糖尿病患者。有些医院在选择中药注射剂治疗时存在许多不合理使用情况，包括疗程不当、用法用量不合适、适应症不合适、联合用药不合理、溶媒使用不恰当等现象[7]。胡曼曼等[8]在分析三甲综合医院肿瘤住院患者中药注射剂的使用现状中发现该院抗肿瘤类中药注射剂艾迪注射液的使用未按说明书规定采用间隔用药，存在明显的滥用倾向。宁波等[9]在分析喜炎平注射液在某院儿科住院患者中的使用情况时发现存在不合理使用情况等，诸如此类的中药注射剂不合理使用情况还有很多。可以通过各项研究来保证注射剂的质量，但是难以做到完全控制各种不合理的用药方式，因此，要想中药注射剂更好地服务于人民群众，必须要严格规范合理用药，坚决杜绝滥用现象。

1.3 不良反应 不良反应是药物在正常用法用量情况下，在治疗过程中发生的与治疗目的无关的有害反应，而不良反应多发则一直是中药注射剂备受争议的点。高菁等[10]对山西省2006年上半年上报的不良反应案例分析发现，在1199例药品不良反应报告中，由中(成)药引起的不良反应有222例，其中中药注射剂引起的不良反应高达168例，占比75.68%。王春晓等[11]收集了某三甲医院2015年至2017年159例中成药的不良反应案例，经整理分析发现有122例不良反应案例是由中药注射剂引发的，占比76.73%。多项统计[12-15]表明，在中药治疗的不良反应案例中，中药注射剂通常占有较高的比例。轻度不良反应可能不会对人体产生太大的伤害，但有些重度不良反应可能危及生命，中药的物质组成复杂，目前大部分中药注射剂引起过敏反应的物质基础还未知，准确找到引起过敏反应的化学成分以及如何避免不良反应的发生，这是当下亟需解决的问题。

2 中药注射剂再评价研究进展

2.1 安全性研究 中药的化学成分复杂且不完全明确，中药注射剂作为一种直接注入体内的剂型，其安全风险更大，不良反应时有发生，在当前形势之下，中药注射剂的安全性问题难免受到质疑。从2006年鱼腥草注射液事件之后，国家药品监督管理局及时的暂停了一些具有严重不良反应注射剂品种的使用，同时也采取了一系列的管理方法，包括公开发布了说明书修订公告，在2007年《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中规定了改变给药途径需进行安全性研究，2009年发布了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，并在同年提出了资料报送要求、基本技术要求和质量控制要点等，国家高度重视中药注射剂的安全性问题。各项数据显示，中药注射剂在严格的管理管控之下，其安全性确实得到了较高的提升，根据《国家药品不良反应监测年度报告》近4年(2016-2019)的统计显示，中药注射剂的不良反应事件在中药中占的比例呈下降趋势，具体数据如图1所示。中药注射剂的安全性一直在提高，这离不开国家的重视，当然，也需要各企业的配合，郑蕊等[16]搜集了146份，涉及99家企业的中药注射剂，并对这些中药注射剂的说明书进行了安全性信息报告，调查分析报告显示这些说明书中列出的“不良反应”及“注意事项”下标注“尚不明确”字样的约占15%左右，“禁忌”报告中标注着“尚不明确”字样的接近30%, 对于特殊人群用药信息，标注“尚不明确”或“未进行该项相关研究”的高达50%以上。说明书对于临床用药具有很强的指导意义，同样直接影响到用药效果，为减少不良反应的发生，中药注射剂还需在完善说明书方面不断改进。

图1 中药注射剂在中药不良反应事件中占比情况图(2016～2019年)

2.2 有效性研究 中药注射剂是经过历史验证并得到认可的一种中药新剂型，它能存在并被广泛使用必然是因其有效。中药注射剂经过七十多年的发展，现如今已经拥有134个品种，疾病诊疗范围广，对心脑血管疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤等疾病均有突出的疗效[17-19]。于丹丹团队[20-22]采用Meta分析灯盏花素注射剂，发现该注射液在急性脑梗死、糖尿病性肾病、不稳定型心绞痛方面的疾病治疗中，无论是单用还是与其它药物联用，都比常规的治疗方法疗效更佳。曹礼慧等[23]对康艾、香菇多糖、参芪扶正、复方苦参4种常用中药注射剂联合化疗、放疗或手术等治疗非小细胞肺癌、胃癌及肠癌的有效性进行了循证药学评价，发现这4种中药注射剂对不同的肿瘤均具有不同的疗效。天津中医药大学循证医学中心张俊华团队创建了中医药临床证据数据库系统(EVDS)，该数据库目前已经收录了包括中药注射剂在内的7万多例RCT数据的提取和质量评价，其中的中药临床有效性证据库收录了中英文发表的中医药随机对照试验、系统评价/Meta分析，为中药注射剂的临床有效性评价提供了参考依据。

2.3 物质基础研究 中药药效成分多样且复杂，是物质基础研究的难点，由于注射剂特殊的用药方式，其物质基础研究更为重要。明确中药注射剂中的物质基础，才能更好地指导临床安全用药。通过物质基础研究结合一些特殊的评价方法可对药物产生不良反应的相关致毒成分进行定位，侯磊等[24]对柴胡水煎液中致肝毒性的相关成分进行了探寻，首先利用谱毒相关的灰色关联分析，初步锁定了肝毒性的物质基础群，然后通过毒理数据库预测中药的化学成分，构建柴胡水煎液致肝毒性的作用网络，推测出了柴胡水煎液致肝毒性的相关成分。痰热清注射液具有清热、解毒、化痰的作用，对心血管类疾病也有很好的疗效，英姿等[25]采用急性心肌梗死小鼠模型，观察痰热清对小鼠心肌梗死后心肌细胞凋亡及信号通路的影响，发现调节心梗小鼠心肌组织中HMGB1/TLR4/NF-k B信号通路的物质是痰热清注射液中的化学成分黄芩苷。丹参川芎嗪注射液临床主要用于治疗闭塞性脑血管疾病，但其治疗心脑血管疾病的药效物质尚未见报道，金楷钰等[26]采用神经细胞氧糖剥夺/复氧损伤(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation, OGD/R) 模型，从注射液、组分、成分3个层面，对丹参川芎嗪注射液抗脑缺血缺氧损伤的作用及其药效物质基础进行了研究。物质基础研究是中药质量保证的前提，目前较为流行的物质基础研究方法有基于目标成分敲除/敲入技术[27]，该方法是从药物提取物中分离得到目标成分以及不含目标成分的阴性样品，然后将目标成分以不同的比例加入到阴性样品中，比较几个样品之间的疗效，这种方法可明确的辨别出药物中的每个成分在整体中发挥的作用，并能很好地指导临床用药的用量。

2.4 作用机理研究 2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中，提到了中药注射剂再评价的作用机理研究，完善的作用机理研究能对临床用药起到良好的指导作用。作用机理，顾名思义就是解释药物对病症发挥作用的原理，通过文献检索发现只有个别中药注射剂品种进行了作用机制研究，如柴胡注射液[28]、血必清注射液[29]、丹红注射液[30]、葛根素注射液[31]、生脉注射液[32]、复方苦参注射液[33]等，中药注射剂有134个品种，从报道的文献来看，未进行作用机制研究的品种占大多数，中药注射剂作用机制研究的范围较窄且不够深入，仍有待努力。

3 相关法规及监管政策

中药注射剂的质量良莠不齐，这一现状的发生与中药注射剂监管力度直接相关，早期中药注射剂的审批门槛低，许多药品没有经过完善的临床研究就投入使用，成为漏网之鱼，不同品种、不同品牌的中药注射剂大量涌入市场，这在当时虽然解决了市场用药需求，给病人带来福音，但是随之而来的质量问题也日渐暴露。为提高中药注射剂的质量，1993年卫生部即出台了《中药注射剂研制指导原则(试行)》[34]，从研发环境、制剂处方、以及制备工艺等多个方面提出了要求和指导，促使研制工作进一步规范化、科学化、标准化。针对频繁出现的中药注射剂不良反应现象，2008年，国家食品药品监督管理总局发布了《针对进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》，随后在2009年发布了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，并在2010年出台了《关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知》，涉及生产工艺、质量控制、非临床研究、临床研究、风险效益、风险管理计划以及企业对中药注射剂风险控制能力。随着相关法律文件的提出，中药注射剂的质量得到了提升，临床不良反应的控制也卓见成效。

4 结论

中药注射剂是现代中医药创新的成果，剂量准确，见效快，在中医治疗中占据不可替代的地位。中药注射剂因不良反应等原因曾一度引起争议，但是随着再评价工作的启动，中药注射剂相关的研究持续深化，不良反应事件也有所减少。在本次全球爆发的新型冠状病毒肺炎疫情期间，中药注射剂发挥了重要作用，其中喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、参麦注射液以及生脉注射液等8个品种的中药注射剂品种被《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》收载[35]，这意味着临床专家对中药注射剂疗效的肯定，也是中药注射剂再评价工作意义的体现。在再评价工作原则的指导下，目前较多的中药注射剂生产企业积极响应，并开展了相应的工作，相信随着再评价工作的启动，在国家食品药品监督管理局的统一布局和大力推进之下，中药注射剂会在临床上发挥更好的疗效，并得到更高的认可。