心房颤动患者应用华法林和利伐沙班颅内出血风险的比较

王明杰，厉菁，吴旻月，张华，宣学习

郑州市第七人民医院/郑州市心血管病医院/南方医科大学附属河南心血管病医院，郑州 450016

心房颤动（atrial fibrillation，AF）简称房颤，是临床中最常见的心律失常之一，相关研究表明［1］，AF 的发病率随着年龄的增长而提高，70 岁以上老人AF 的发病率高达11%。此外，部分AF患者无症状或症状不明显，未接受正规医学诊断和治疗，其真实发病率可能更高。AF 患者发生卒中、心力衰竭（heart failure，HF）等心脑血管并发症的风险较高，具有较高的致死率和致残率，严重影响患者寿命及生存质量。规律的抗凝治疗可有效降低非瓣膜性AF 患者血栓栓塞风险［2］。华法林作为香豆素类抗凝剂的一种，曾被认为是AF 抗凝治疗的首选药物。但近年来，应用华法林后出血的报道日益增多，且其易与食物和药物发生相互作用影响疗效，在使用时需要频繁地监测患者血药浓度，控制凝血指标国际标准化比值（international normalized ratio，INR）于2～3 之间［2］。鉴于华法林的使用限制问题及不足，研发一种能够有效抗凝并弥补华法林相关不足的新型抗凝药非常重要。以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）为AF 治疗带来了新选择。NOACs 服用方法简单且安全，不受食物影响，无需频繁监测凝血功能。相关研究表明［3］，相对于华法林，利伐沙班可降低非瓣膜性AF 患者卒中发生率并改善卒中严重程度。出血是抗凝治疗常见并发症，目前已有相关研究报道应用利伐沙班后出现自发性玻璃体出血［4］、咽后出血［5］、肾上腺出血［6］、脊柱出血［7］。颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）是抗凝治疗的并发症，可能危及患者生命。相对于华法林而言，利伐沙班可限制血脑屏障破坏及血肿扩大［8］。国外关于利伐沙班导致ICH 的研究较多［9-10］，但我国关于华法林和利伐沙班致ICH 风险的研究报道较少。因此，本研究旨在比较本院患者接受华法林和利伐沙班治疗AF 后发生ICH 的风险，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2017 年1 月～2019 年6 月因ICH入住本院的非瓣膜性AF 患者381 例作为研究对象。根据患者服用抗凝药物种类，分为华法林组（n=207）和利伐沙班组（n=174）。华法林组口服华法林钠片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，规格2.5mg）；利伐沙班组口服利伐沙班片（Bayer AG，国药准字J20180076，规格10mg）。华法林组：男性138 例，女性69 例；年龄69～80 岁，平均年龄（75.5±5.9）岁；体重指数（body mass index，BMI）（29.1±3.2）。利伐沙班组：男性109 例，女性65 例；年龄64～78 岁，平均年龄（72.1±5.3）岁；BMI（27.8±2.7）。两组患者性别、年龄等一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究符合本院伦理委员会批准（伦理批件号2021092102）。由于本试验为回顾性研究，伦理委员会豁免知情同意书的获取。

纳入标准：①符合欧洲心脏病学会2019 年制定的非瓣膜性AF 诊断标准者［2］。②非瓣膜性心房颤动出血风险评分（HAS-BLED）和卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）≥2 分，需抗凝治疗者［2］。

排除标准：①既往有ICH 病史者。②继发于外伤或其他出血性疾病的ICH 者。③近期（<30 天）有卒中病史者。④需要双联抗血小板治疗者。⑤有严重的感染、肝肾功能不全、恶性肿瘤者。

1.2 研究方法

通过医院信息系统（HIS）收集并记录患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、服药史等人口统计学特征和血小板计数、血脂、INR、C 反应蛋白（CRP）等实验室检查数据，并计算CHA2DS2-VASc 评分及HAS-BLED 评分。2≤HAS-BLED 评分<3 分者，给予利伐沙班片10mg/d；HAS-BLED 评分≥3 分者，给予利伐沙班片5mg/d。治疗期间根据患者病情调整药物剂量。

1.3 ICH 诊断标准

ICH 定义为突发的喷射性呕吐、剧烈头痛、生命体征不稳定、神经功能缺陷等症状和体征，经脑血管造影、脑CT 平扫、脑脊液检查等辅助检查手段提示有出血灶。ICH包括硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、脑实质内出血及脑室内出血等亚型。ICH 发生后依据出血量、患者综合状况选择药物保守治疗、外科治疗或康复治疗。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

华法林组收缩压、血脂异常比例高于利伐沙班组，而血小板计数少于利伐沙班组（P<0.05）。两组间的年龄、性别、舒张压、心率、BMI、糖尿病、吸烟、饮酒、肌酐、INR 比较无统计学差异（P>0.05）。ICH 事件发生率比较，华法林组（21 例）高于利伐沙班组（13 例），具有统计学差异（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

表1 两组患者基线资料比较

BMI：体重指数；INR：国际标准化比值；ICH：颅内出血

2.2 ICH 危险因素的多因素Logistic 回归分析

以是否发生ICH 为因变量，将两组间有统计学差异的指标纳入多因素Logistic 回归分析。结果显示，高血压、血小板计数、服用华法林均为ICH 的危险因素。见表2。

表2 ICH 危险因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

近年来，AF 发生率日益升高，且并发症较多、预后较差，导致AF 的抗凝治疗话题热度不减。AF患者心脏电生理活动紊乱、泵功能受损，从而影响心脏机械活动，引起血液湍流，增加血栓形成风险。脱落栓子会随着血流运行，可能导致栓塞事件的发生。因此，AF 患者应及时规律接受合适的抗凝治疗。凝血因子（Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）抑制凝血酶产生，同时也能抑制因子Ⅱ活化。华法林是多靶点（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）非选择性香豆素类抗凝药物，其在AF 抗凝治疗中具有重要作用。但随着时间的推移，华法林起效慢、安全治疗窗口窄、需常规监测凝血功能、出血等不良反应较多的弊端逐渐显露。近年来，NOACs为AF 患者的抗凝治疗提供了新选择。NOACs 作用于凝血瀑布反应的最后一个环节，直接灭活凝血酶（Ⅱa），从而达到抗凝目的。这类药物起效迅速、无需常规监测凝血功能，可与较少的药物相互作用，受到了很多临床医生的青睐。利伐沙班作为NOACs 的一种，近年来备受人们关注。ICH 是一种具有致命风险的大出血，且其发病率和致残率居高不下，魏倩等［11］对NOACs 及维生素K 拮抗剂相关的脑出血风险进行对比，发现NOACs 相关的脑出血风险低于维生素K 拮抗剂相关的脑出血风险，且血肿体积更小，预后更好。Evans 等［12］的研究中，对4846 例服用利伐沙班治疗的非瓣膜性AF 患者进行12 周的随访评估出血事件时发现，利伐沙班可降低胃肠道、泌尿生殖道和ICH 事件的发生风险。Coleman 等［13］分析研究了1896 例使用利伐沙班和4848 例使用华法林的非瓣膜性AF、终末期肾病或接受血液透析患者的大出血风险，结果提示与华法林相比，利伐沙班可降低上述患者出血事件的发生率。

本研究中，ICH 的发生率高于既往随机对照研究报告的非瓣膜性AF 患者的ICH 发生率，推测此差异主要与本研究中纳入受试者多为老龄患者有关。这与相关文献［14-15］证明应用抗凝药物的患者的出血风险随年龄增长而增加的研究结论相符。本研究结果显示，利伐沙班组患者血脂异常比例较低。胆固醇是各种细胞膜及离子通道的重要组成部分，低胆固醇使细胞内渗透压及离子通量增加、细胞内环境紊乱、引起细胞坏死［16］。有研究认为低胆固醇是脑实质出血的预测因子［17］。另外，本研究中华法林组血脂异常和高血压的比例高于利伐沙班组，提示华法林组患者的冠心病危险因素较多。一项试验结果显示［18］，接受冠状动脉支架置入术并分配至三联疗法的心肌梗死患者的 ICH 发生率较高（1.1%）。在一项包括 3137 例出血性卒中或蛛网膜下腔出血患者的回顾性病例对照研究中［19］，也提出了华法林的使用与出血性卒中的风险大大增加和蛛网膜下腔出血的风险中度增加有关。本研究也发现，与华法林相比，利伐沙班可减少ICH 事件的发生。多因素Logistic 回归分析调整混杂因素后，华法林仍是ICH 的重要危险因素。利伐沙班半衰期较短，且仅影响凝血级联反应的1 个下游因子；而华法林半衰期较长且抑制多种凝血因子。应用华法林患者的血小板计数低于应用利伐沙班的患者。血小板活化、聚集是凝血瀑布反应中的重要一环，提示华法林可以更广泛地影响机体的凝血功能，从而导致ICH 的发生风险较高［20］。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，其研究结果需多中心前瞻性研究进一步证实。其次，无法完全排除其他混杂因素存在的可能性，或者可能缺少对未知或不可控的协变量的调整。未来我们将进一步开展研究，以证实本研究结果。