脾多肽注射液联合利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染重症肺炎患者的临床疗效

徐娜，冯旭，轩静静，王文华，王绍迪，冯志军

随着人口老龄化的加快以及环境污染的持续，我国肺炎发病率和死亡率升高，且急诊发病率占呼吸系统疾病的67.29%［1］。肺炎起病隐匿、进展迅速、病情危重且伴随着全身炎症反应，极易引发严重的感染性并发症，如感染性休克、败血症、器官功能衰竭等，严重威胁患者的生命安全［2］。临床研究发现［3］，尽管重症肺炎病原学统计结果中革兰阳性菌占比低于革兰阴性菌，但革兰阳性菌感染重症肺炎患者容易产生耐药性，治疗难度更大，且预后相对更差。有报道指出［4］，除给予吸氧、止咳、化痰、补液等常规治疗外，临床常用利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染重症肺炎。利奈唑胺对多种耐药革兰阳性球菌有良好的抗菌作用，但是长时间应用该药物可出现耐药性，难以达到理想疗效。因此，寻求一种安全、高效的用药方案对重症肺炎的临床治疗具有重要意义。脾多肽是一种新型免疫调节剂，其药物有效成份能够长时间存在于肺泡或肺间质中，用以修复局部肺泡上皮组织的免疫屏障，激活体内的免疫调控机制，提高免疫力［5］，但其在革兰阳性菌感染重症肺炎患者中的治疗效果尚不明确。因此，本研究特设计前瞻性对照试验，探讨脾多肽注射液联合利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染重症肺炎中的临床效果，以期找到一种更好的重症肺炎治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2017年1月～2019年1月收治的84例革兰阳性菌感染重症肺炎患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组42 例。其中，男性47 例，女性37 例；年龄18～78岁，平均年龄（43.87±9.04）岁；病程3～19 天，平均病程（6.95±1.43）天；体温37.6℃～39.2℃，平均体温（38.60±0.83）℃；体重指数（BMI）17.33～28.15kg/m2，平均BMI（22.53±3.97）kg/m2；致病菌：溶血葡萄球菌22 例、金黄色葡萄球菌43例、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌11 例、双重感染8 例；入院血气分析指标：动脉氧分压（PaO2）52～74mmHg，平均PaO2（68.48±10.20）mmHg；动脉二氧化碳分压（PaCO2）40～53mmHg，平均PaCO2（46.60±7.29）mmHg；pH 7.2～7.4，平均pH（7.27±0.16）；氧合指数312～392mmHg，平均氧合指数（366.45±20.22）mmHg；肺炎严重程度（PSI）评分71～120 分，平均PSI 评分（89.87±10.30）分；重症肺炎表现：意识障碍10 例、呼吸频率≥30次/min 18 例、动脉收缩压＜90mmHg 22 例、并发休克5 例、多肺叶或双侧肺叶受累23 例、并发呼吸衰竭14 例、并发急性肾衰竭4 例。本研究经本院伦理委员会批准（伦理批件号20160603）。本研究患者知情，并签署知情同意书。

纳入标准：①均符合《内科学》［6］中重症肺炎的诊断标准。② 咽拭子或痰标本细菌培养鉴定为革兰阳性菌感染者，包括溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和/或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。

排除标准：①其他类型致病微生物感染致重症肺炎者（如鲍曼不动杆菌、甲型流感病毒等感染）。② 合并严重内分泌疾病者（如2 型糖尿病、骨质疏松症、亚临床甲状腺功能减退症等）。③原发性重要脏器功能不全者（如肝硬化、肾衰竭、心力衰竭等）。④ 伴有恶性肿瘤者（如肺癌、肝癌、胃癌等）。⑤ 伴心血管疾病或凝血功能障碍者。⑥ 近1 个月内使用细胞毒性药物或糖皮质激素类药物者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予吸氧、止咳化痰、补液平喘、纠正并维持酸碱和水电解质平衡、雾化吸入支气管扩张剂、营养补充等常规治疗，并随时监测患者一般状态（体温等）和各项生化指标。对照组在常规治疗基础上给予利奈唑胺葡萄糖注射液［江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20150223，规格100ml：利奈唑胺200mg 与葡萄糖4.57g（按C6H12O6计）］静脉注射600mg/次，bid，连续治疗14 天。观察组在对照组基础上采取静脉滴注和注射给药相结合的给药方式给予脾多肽注射液（融致丰生制药有限公司，国药准字H22026497，规格2ml）。将10ml 脾多肽注射液溶入500ml 0.9%氯化钠注射液中，qd，10ml/次，每瓶静脉滴注1h，治疗7 天后改为肌内注射，2ml/次，qd，共治疗14 天。

1.3 观察指标

（1）参照《呼吸与危重症医学》［7］中的疗效判定标准判定疗效：①痊愈：影像学检查肺部显示正常，患者重症肺炎表现均完全消失。② 显效：影像学检查肺部炎症显著改善，患者重症肺炎表现均显著缓解。③有效：影像学检查肺部炎症有所改善，患者重症肺炎表现均有所改善。④ 无效：影像学检查肺部病灶无明显缩小，患者重症肺炎表现并非全部改善甚至有加重趋势。（2）对比两组患者治疗前后T 细胞亚群水平：分别于治疗前和治疗结束的清晨空腹抽取5ml 肘静脉血，并置于EDTA 抗凝真空采血管于-20℃冰箱中保存；采用KDC-2046 离心机（安徽科佳科学仪器有限公司）3000r/min 离心10min（-4℃）分离血清；通过BriCyte E6 流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测T 细胞亚群中CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。（3）对比两组患者不良反应发生情况：包括恶心、腹泻、头晕、头痛、皮疹、发热等。不良反应分为无、轻微、中度、严重、极重度共5 个等级［8］。将出现轻微不适但无需用药缓解且不影响继续治疗者记为轻微不良反应；将有不适症状需用药缓解但不影响继续治疗者计为中度不良反应；将有严重不适，需用药缓解且需要中断治疗者计为严重不良反应；将有极重度不适，需要采取紧急措施干预，且需要停止治疗者计为极重度不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS25.0 软件进行统计学分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，理论频数1～5 时，需校正；等级资料用秩和检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

观察组和对照组基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（见表1）。

表1 两组患者基线资料比较 n=42，

表1 两组患者基线资料比较 n=42，

续表

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后，两组患者临床疗效比较具有统计学差异（P＜0.05），且观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 n=42，n（%）

2.3 两组患者治疗前后T 细胞亚群水平比较

治疗前，两组患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较无统计学差异（P＞0.05）；与治疗前相比，治疗后，两组患者CD4+和CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低（P＜0.05），且观察组CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组（P＜0.05），CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组患者T 细胞亚群水平 n=42，

表3 治疗前后两组患者T 细胞亚群水平 n=42，

与治疗前相比，a：P＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

观察组发生的不良反应有：恶心2 例、头晕1例、皮疹1 例、腹泻1 例，不良反应总发生率为11.90%（5/42）；对照组发生的不良反应有：恶心1例、头痛1 例、腹泻1 例，不良反应总发生率为7.14%（3/42）。两组不良反应总发生率比较无统计学差异（校正χ2=0.138，P=0.710）。所有不良反应均轻微，未经特殊处理，均于停药后自行缓解，且均未影响治疗进程。

3 讨论

重症肺炎是由病原菌感染引起的严重呼吸道疾病，伴随肺部组织水肿及气道陷闭、炎症反应、免疫失调等病理改变。研究发现［9］，重症肺炎患者发病后若不及时治疗，极易引发严重并发症甚至致死，严重威胁患者的生命。利奈唑胺是临床治疗重症肺炎的常用药物，是一种新型噁唑烷酮类广谱抗革兰阳性球菌药物，常用于革兰阳性菌感染所致的重症肺炎患者，但临床并未取得令人满意的治疗效果［10］。脾多肽注射液是一种双向免疫调节剂，能够纠正机体免疫功能紊乱并增强免疫力，可用于呼吸道及肺部感染的治疗［11］。但脾多肽注射液在革兰阳性菌感染重症肺炎中的具体效果尚不明确，还需要不断深入探讨。

革兰阳性菌感染重症肺炎患者常伴随体温持续性过高、咳痰和严重的肺部炎症等临床症状，若不能及时缓解，可能引发严重的生理功能紊乱和神经功能障碍，不利于患者疾病的控制和治疗［12］。观察组治疗总有效率高于对照组，说明脾多肽注射液联合利奈唑胺能提高疗效。脾多肽是取自健康小牛脾脏且相对分子质量小于6000 Da 的免疫调节剂，含有多肽、核酸、游离氨基酸等物质，可提高淋巴细胞免疫功能，增强免疫细胞表面抗原的活性与作用，提高机体抗感染能力［13］。张磊等［14］研究显示与单用阿奇霉素相比，脾多肽注射液联用阿奇霉素能缩短支原体肺炎患儿的退热时间，减轻咳嗽及肺部啰音等临床症状。由此可见，联用脾多肽注射液可以提高临床疗效。

机体正常免疫功能的维持与T 细胞亚群息息相关，其中CD4+、CD8+是机体免疫的主要作用细胞，而且CD4+/CD8+水平是判断机体免疫功能、疾病的严重程度和预后效果的重要指标，因此维持CD4+、CD8+及CD4+/CD8+正常水平对保证机体免疫功能尤为重要［15］。本研究中，治疗后两组患者CD4+和CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低，且观察组CD4+和CD4+/CD8+比值高于对照组，CD8+水平低于对照组，提示脾多肽联合利奈唑胺能够有效调节革兰阳性菌感染重症肺炎患者的T 细胞亚群水平，提高机体免疫力。脾多肽作为免疫调节剂，能够促进T 细胞成熟，激活未致敏淋巴细胞为致敏性淋巴细胞，进而改善T 细胞亚群，提高免疫功能，增强机体对病原菌的抵抗力［16］。欧阳海峰等［17］研究发现脾多肽注射液能够提高重度慢性阻塞性肺病患者体内的CD4+和CD4+/CD8+水平，改善T 细胞亚群，调节免疫功能并预防急性加重性慢性阻塞性肺病的发生。本研究发现脾多肽可增强利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染重症肺炎患者的疗效。既往张鑫等［18］报道也发现脾多肽可增强重症医学科耐药菌肺部感染抗菌治疗的效果，与脾多肽增强机体免疫力有紧密联系，提示该药物很可能可以增强致病菌对抗菌药物的敏感性，但仍需深入研究证实。此外，本研究发现观察组和对照组不良反应总发生率相近，且经治疗或停药后均缓解，未影响治疗进程，提示脾多肽注射液联合利奈唑胺并未引起明显的不良反应，安全性较好。

综上所述，脾多肽注射液联合利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染重症肺炎患者，能够增强治疗效果，改善T 细胞亚群水平，提高免疫功能，安全性较高，建议进一步推广应用。本研究还有一些不足，考虑到重症肺炎常见致病菌中溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对利奈唑胺的敏感性强，故本研究选取上述致病菌感染的重症肺炎患者进行临床试验，然而该方案是否对其他对利奈唑胺敏感的致病菌所致的重症肺炎有效、脾多肽在重症肺炎患者中是否有更广适用范围未进行研究，且脾多肽是否能够增强革兰阳性菌对利奈唑胺的敏感性及其作用机制也有待深入探讨，未来将作为重点方向进一步研究，以更好地指导临床合理用药。