不同剂量阿托伐他汀钙片对冠状动脉介入治疗术后急性冠脉综合征患者的影响

杨旭光，徐炳欣，郭树领，3，陈静静，阮露芳

经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是当前治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的常用技术手段之一，可在短时间内快速开通闭塞血管，有效缓解患者临床症状［1］。然而支架作为异物，植入机体后会诱发促凝组织的暴露，导致炎性反应增加，严重影响患者预后［2］。因此，ACS 患者在PCI 术后需常规服用他汀类药物进行抗炎治疗，其中以阿托伐他汀的应用最为广泛［3］。既往研究显示阿托伐他汀在降低ACS 患者炎性反应及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率方面具有显著作用［4］，然而目前对阿托伐他汀药物用量的意见尚不一致［5］。而且，针对PCI术后患者，给予大剂量阿托伐他汀的长期治疗是否能更有效降低患者体内的炎性反应，进而让患者获益更多，目前尚缺少临床研究证据。基于此，本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀对ACS 患者行PCI后炎性反应及MACE 的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究，选取2018 年10 月～2019 年6 月期间在本院心血管内科住院的160 例ACS 患者作为研究对象，所有患者均成功行PCI治疗。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各80 例。其中，观察组：患者年龄32～67岁，平均年龄（44.63±9.81）岁；男性52 例，女性28 例。对照组：患者年龄34～65 岁，平均年龄（43.17±10.45）岁；男性43 例，女性37 例。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（伦理批号：LLSC-2018-0714009），患者均签署知情同意书。

纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会制定的ACS 诊断标准［6-7］，临床诊断为ACS 患者。② 成功行PCI 术者。

排除标准：①对阿托伐他汀过敏者。② 入院前15 天内曾服用降脂药物治疗者。③妊娠期妇女。④ 合并恶性肿瘤或严重肝脏、肾脏功能不全者。

脱落标准：①研究过程中自行退出者。② 失访者。③随访资料不全者。

1.2 治疗方法

两组患者入组后均给予常规冠心病二级预防药物治疗。在行PCI 术前，两组患者均给予硫酸氢氯吡格雷片（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20120035，规格75mg）300mg 和阿司匹林肠溶片（Bayer AG，注册证号H20130339，规格100mg）300mg。在行PCI 术后，两组患者均给予硫酸氢氯吡格雷片75mg/次，qd；阿司匹林肠溶片100mg/次，qd。在此基础上，对照组服用阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407，规格10mg）20mg，每晚1 次；观察组服用阿托伐他汀钙片40mg，每晚1 次。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标及检测方法

分别于术前、术后1 个月、术后3 个月清晨取患者空腹静脉血2ml 置于EDTAK2抗凝管中，应用Cobas8000 型全自动生化免疫分析仪（德国罗氏诊断有限公司），采用乳胶增强免疫比浊法检测超敏C 反应蛋白（hypersensitive Creactive protein，hs-CRP）水平；酶联免疫吸附法检测白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平；比色法检测甘油三酯水平；酶比色法检测低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和总胆固醇（total cholesterol，TC），相关试剂盒均购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，所有操作均严格按照说明书进行。

记录两组治疗过程中的MACE，主要包括脑卒中、再次PCI、经造影确认的支架内血栓、心源性死亡、因胸痛再次入院；记录两组药品不良反应（adverse drug reactions，ADR）发生情况。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 软件。计量资料均进行正态性检验，符合正态分布以表示，两组一般资料比较采用独立样本t检验，两组不同时间点的炎性因子比较采用重复测量资料的方差分析；计量资料不符合正态分布以M（P25，P75）表示，两组之间比较采用Mann-Whitney 检验。计数资料以n（%）表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者年龄、性别等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，详见表1。对照组有4 例患者失访；观察组有1 例患者自行退出、1 例患者失访。本研究最终纳入154 例患者，两组脱落率比较无统计学差异（χ2=0.693，P=0.405）。

表1 两组一般资料比较 n=80，，n（%），M（P25，P75）

表1 两组一般资料比较 n=80，，n（%），M（P25，P75）

ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇

2.2 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

术前两组血清hs-CRP、IL-6 水平无统计学差异（P＞0.05），阿托伐他汀钙片剂量对降低血清hs-CRP、IL-6水平有影响（Fhs-CRP=14.361，P＜0.001；FIL-6=18.162，P＜0.001）。两组血清hs-CRP、IL-6 水平随治疗时间延长而有降低趋势（Fhs-CRP=11.462，P＜0.001；FIL-6=16.824，P＜0.001）。术后1、3 个月血清hs-CRP、IL-6 水平均低于术前，且术后1 个月观察组血清IL-6、hs-CRP水平低于对照组（P＜0.05），详见表2。阿托伐他汀钙片剂量与治疗时间有交互作用（Fhs-CRP=3.342，P=0.036；FIL-6=3.681，P=0.027），两组血清hs-CRP、IL-6 水平变化趋势有一定差异。

表2 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

表2 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

与同组术前比较，a：P＜0.05；与同组术后1 个月比较，b：P＜0.05；与同时间点对照组比较，c：P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后血脂水平比较

术前两组血清LDL-C、HDL-C、TC 及甘油三酯水平无统计学差异（P＞0.05）；术后1、3 个月两组血清LDL-C、TC 均低于治疗前（P＜0.05），而血清HDL-C、甘油三酯水平与治疗前相近（P＞0.05）。术后1 个 月，两组血清LDL-C、HDL-C、TC 及甘油三酯水平相近（P＞0.05）；术后3 个月，观察组血清LDL-C、TC 水平低于对照组（P＜0.05），血清HDL-C 与甘油三酯水平相近（P＞0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血脂水平比较 M（P25，P75）

2.4 两组患者MACE 及ADR 发生率比较

研究期间，对照组有2 例患者发生脑卒中、1例因胸痛再次入院治疗；观察组有2 例心绞痛再发作。两组患者均无造影确认的支架内血栓、靶血管再次血运重建、心源性死亡等事件发生，两组MACE 总发生率相近（χ2=0.234，P=0.628）。两组患者发生的阿托伐他汀用药相关ADR 症状均轻微，无需特殊临床干预，未见横纹肌溶解及严重的肝肾功能损害。两组患者ADR 总发生率相近（P＞0.05），见表4。

表4 两组药品不良反应发生情况比较 n（%）

3 讨论

炎性反应在ACS 的发生及进展中发挥重要作用［8］，是影响患者预后的主要因素［9］。有文献报道炎性反应是导致ACS 患者斑块不稳定甚至破裂的主要危险因素，而PCI 术中的机械损伤和患者缺血再灌注是引发炎性反应的关键［10］，因此探索有效降低PCI 术后炎性反应的治疗方案对改善患者预后有积极意义。本研究以血清hs-CRP 和IL-6 水平为主要考察指标，检测手段简单易行且能较为准确地反映患者体内的炎性反应程度。其中，hs-CRP 在肝脏合成，作为非特异性标志物，hs-CRP 的表达贯穿于ACS 发生发展及斑块破裂的整个过程，其水平高低可反映PCI 术后患者全身炎性反应的严重程度［11］。IL-6 主要由巨噬细胞分泌，可反映ACS患者血管壁炎症程度，同时作为促炎性细胞因子，IL-6 可增加斑块的不稳定性，其血清水平高低可预警斑块的易损性［12］。

阿托伐他汀是临床上最常用的降低PCI 术后患者炎性反应的药物，具有血浆半衰期长、生物利用度高等优点［13］。既往研究证实，规律使用阿托伐他汀可有效改善PCI 术后患者血管内皮功能、稳定动脉粥样斑块、抑制血栓形成等，还能降低冠状动脉内支架安置术后心脏事件的发生率、提高患者生存质量，因此阿托伐他汀已成为PCI 术后患者治疗方案中的基石之一［14］。本研究中受试者在术后均规律服用阿托伐他汀钙片，两组血清hs-CRP、IL-6水平有随治疗时间而降低的趋势，且术后血清hs-CRP、IL-6 水平均低于术前（P＜0.05），提示阿托伐他汀降低PCI 术后患者炎性反应疗效确切；阿托伐他汀钙片剂量对降低血清hs-CRP、IL-6 水平有影响，且术后1 个月时观察组血清IL-6、hs-CRP水平低于对照组（P＜0.05）；阿托伐他汀钙片剂量与治疗时间有交互作用，两组血清hs-CRP、IL-6 水平变化趋势不同，大剂量阿托伐他汀降低PCI 术后患者炎性反应起效更快且效果更好，这与魏刚等［15］的研究结论相符。ACS 患者在PCI 术后使用阿托伐他汀的主要目的是使患者的LDL-C 达到目标水平。本研究中，术后3 个月观察组患者血清LDL-C、TC 水平低于对照组（P＜0.05），与娄华等［16］的研究结论相符。

本研究中，大剂量阿托伐他汀钙片在降低PCI术后患者炎性反应、血清LDL-C 及TC 水平等方面作用更加显著，提示临床可针对术前血清炎性因子、LDL-C 及TC 水平较高的患者给予大剂量阿托伐他汀，以降低PCI 术后患者炎性反应，同时使患者血清LDL-C 水平快速达标，改善患者预后。研究期间，两组MACE 发生率均较低且相近，表明增加阿托伐他汀的给药剂量不会降低MACE 的发生率，与段鹏等［17］研究结论相一致，但与王鹏飞等［18］的研究结论有所不同，推测与纳入研究的人口学差异、随访时间较短等因素有关。本研究中，与阿托伐他汀用药相关的ADR 症状均轻微，且无需特殊临床干预，未见横纹肌溶解及严重的肝肾功能损害，表明本研究中的阿托伐他汀给药剂量仍具有较高的安全性，该结果与王显利等［19］的研究结论相符。

综上，阿托伐他汀可显著降低ACS 患者PCI术后炎性反应、血清LDL-C 及TC 水平，且40mg剂量效果更佳；不同剂量阿托伐他汀对MACE 的影响无统计学差异。本研究样本量有限、研究时间较短，这些因素可能会导致研究结果有所偏倚，未来还需更大样本量、更长时间的临床研究予以证实。