2021 国际共识推荐：儿童NMDA 受体抗体脑炎的治疗

翻译：张童童，审核：葛许华

NMDA 受体抗体脑炎（NMDA receptor antibody encephalitis，NMDARE）是最常见的自身免疫性脑炎之一，特征是可识别的神经和精神病学症状以及NMDA 受体抗体阳性［1-2］。NMDARE 最容易影响儿童和青少年，尤其是女性。急性期病情严重，死亡率约为5%，约15%的患者可能复发。NMDARE 的神经心理学和精神病学后遗症相对常见，但医生给出的最终评估结果通常是有所改善［2-3］。

已证明免疫治疗可改善NMDARE 的预后［2，4-6］，尤其是早期给药［2，4，6-7］。而且，免疫治疗可降低复发风险［2，8-9］。然而，NMDARE 的治疗机制仍未完全阐明，治疗策略尚不统一，尤其是关于二线免疫治疗和长期免疫治疗［10-11］。事实上，虽然已发表了一些相关综述［12-18］，但缺乏随机对照试验或NMDARE 治疗的共识性指南。

在自身免疫性脑炎联盟的帮助下，就儿童NMDARE 的治疗达成了共识推荐。该共识实用且具有全球性，可为NMDARE 的治疗提供实用的决策支持工具。

值得注意的是，鉴于证据有限，本共识仅作为推荐而非准则。本共识侧重于免疫治疗和一定程度的对症治疗，但在儿童NMDARE 的管理中仍有许多悬而未决的问题。例如，围绕急性期后NMDARE 患儿的诊断和康复的教育就不在本共识范围内。

1 方法

1.1 建立专家组

指导委员会精心选出27 位来自世界各地的专家组成专家小组：①临床和/或研究儿童NMDARE的专家（通常是儿童神经科或风湿科医生）。基于对共识推荐发布前进行的系统性回顾分析，或被国家儿童神经病学会提名，这些专家被认定为该领域的主要临床研究人员。② 曾发表过儿童自身免疫性脑炎或中枢神经系统疾病领域相关文献。③致力于完成2-step Delphi 研究（每步约45min）［19-20］，并参加2h 线上面对面会议以达成共识。27 位专家组成如下：儿童神经科医生（n=23）或儿童风湿科医生（n=4），北美洲专家（n=9）、南美洲专家（n=1）、欧洲专家（n=9）、亚洲专家（n=6）、大洋洲专家（n=1）和非洲专家（n=1）。此外，邀请患者代表（父母，n=2）、自身免疫性脑炎联盟成员（n=1）和成人NMADRE 神经病学专家（n=2）在后期提供意见。

1.2 Delphi 方法

采用2-step Delphi 方法形成相关陈述的过程，类似于欧盟［21］抗风湿病研究使用的方法。在第一次使用Delphi 问卷调查之前，与专家小组在线共享了一份文件（2020 年1 月），其中包含Delphi 声明中使用的儿童NMDARE（疾病严重程度、未能改善和复发）的关键定义。采用修订版改良Rankin 量表［22］，使其更适用于儿童。

第一张Delphi调查表（Delphi 1，附录1，links.lww.com/NXI/A530）包括关于儿童NMDARE治疗的关键声明，该调查表是根据指导委员会的临床实践和现有文献创建的，并于2020 年2 月使用基于网络调查工具（SurveyMonkey.com）发给专家小组。专家小组成员根据5-point Likert 量表（非常同意/同意/中立/ 反对/ 非常反对）对Delphi 1 调查表的每项陈述进行表决，并酌情发表评论。共识是指至少75%的参与者达成的协议（即≥75% 同意/ 非常同意或≥75% 反对/ 非常反对）。

27 位专家中，有26 位完成了Delphi 1 调查表。然后，根据专家小组的反馈和评论对声明进行了修改，并且将达成共识的声明整理到第二张Delphi文件（Delphi 2）中。在Delphi 2 调查表中，增加了持续时长（即NMDARE 治疗中免疫治疗的总持续时间或治疗升级的时间），并计算了中位数、四分位间距（IQR）和范围。与2 位成人NMDARE神经病学专家、1 位自身免疫性脑炎联盟成员和2位患者代表共享Delphi 2 声明，以供进一步统计。Delphi 2 由27 位专家中的26 位于2020 年5 月通过在线调查完成（附录1，links.lww.com/NXI/A530），并形成了最终推荐草案。

1.3 面对面会议

推荐草案是在2020 年11 月3 日通过zoom 平台举行的2h 在线共识会议中提出的，与会者包括来自世界各地的26 名专家小组成员。每条推荐都是通过sli.do 平台投票选出。对推荐中使用的定义和药物治疗方案也进行了投票，以达成共识。和之前一样，共识是指至少75%的参与者达成的协议。

由于会议期间的网络连接问题，投票人数（22～26 名专家小组成员）各不相同。达成共识的声明经整理后呈现出来。

1.4 数据可用性

附录1（links.lww.com/NXI/A530）中提供了用于创建基于共识的儿童NMDARE 治疗推荐的Delphi 调查表。

2 结果

附录1（links.lww.com/NXI/A530）提供了Delphi 1 和Delphi 2 调查表和答案。表1～表4 和图1 中仅列出了在最终的面对面会议上达成共识的最终推荐。表1 列出了儿童NMDARE 中的关键定义（疾病严重程度、未能改善和复发），这得到了共识的支持。此外，还帮助在NMDARE 治疗方面经验不足的临床医生，制定了最佳、平均和最差应答的定义（表5）。表2 和表3 显示了儿童NMDARE的治疗推荐，并细分为一般治疗原则（表2“2.1”）、初发脑炎的治疗包括一线免疫治疗、二线免疫治疗和维持免疫治疗（表2“2.2～2.4”）、初发时的免疫治疗总时长（表2“2.5”）、复发治疗（表3“3.1”）、由单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）继发NMDARE 的治疗（表3“3.2”）、对症治疗（表3“3.3”）和肿瘤学检查（表3“3.4”）。表4 显示了免疫治疗方案和剂量的推荐［23-25］。图1 为治疗途径提供指导。

表1 儿童NMDARE 治疗的共识性推荐中使用的定义

表2 儿童初发NMDARE 治疗的共识推荐：一般原则（2.1）、一线免疫治疗（2.2）、二线免疫治疗（2.3）、维持免疫抑制（2.4）和免疫治疗总时长（2.5）

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表3 儿童NMDARE 治疗的共识推荐：NMDARE 复发（3.1）、HSE 继发NMDARE（3.2）、对症治疗（3.3）和肿瘤学研究（3.4）

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表4 儿童NMDARE 的治疗方案和剂量（95%同意，22 票-最终面对面协议）

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表5 免疫应答的定义

图1 儿童初发NMDARE 治疗的国际共识推荐

3 讨论

NMDARE 治疗的证据仅限于回顾性研究和一些前瞻性描述性研究。此前，没有提出过基于共识的治疗指南。因此，本推荐旨在利用一个由临床和基础的儿科神经学家和风湿病学家组成的国际小组的专业知识，为儿童NMDARE 的治疗制定国际共识性的推荐。愿景是拥有一种适用于所有医疗环境的国际方法。因此，专家小组包括来自世界各地的代表。希望这份文件对治疗自身免疫性脑炎经验不足的临床医生有用。因此，尽可能采用了一种实用且详细的方法，包括未能响应的定义和治疗升级的时间。事实上，尽管儿童NMDARE 的管理最好由一个具有NMDARE 多学科专业知识的中心的儿科神经病学团队来指导，但这并不总是可行的，尤其是在疾病的急性期。

本推荐从一般治疗原则开始，强调早期诊断和与家属仔细沟通的重要性（表2“2.1”）。提高精神科医生、急诊科医生以及神经科医生对这种疾病认识的重要性。并且，儿童的诊断标准［26］及改进［27］，以及独特的临床特征［12，28-29］，有助于快速诊断。同样，家属需要了解预期的或潜在的疾病演变、治疗的可能性以及通常漫长而艰巨的病程。了解疾病的时间线和恢复速度是这种疾病的最大挑战之一，临床医生和家属必须认识到，典型的病程在最初几周内几乎没有变化（或更糟），在接下来的几个月里改善缓慢，并且改善可能会持续到第2 年。

关于一线免疫治疗（表2“2.2”），一致认为皮质类固醇激素是治疗儿童NMDARE 的首选药物。尽管大剂量口服皮质类固醇激素是一种很好的替代方案，尤其是在静脉注射存在问题时，但静脉注射（即IVMP）优先于口服（即OP）。在高收入国家，TPE 和/或IVIg 经常与皮质类固醇激素联合使用［30］。虽然有些医生会在使用皮质类固醇激素的同时使用TPE 或IVIg，但有些医生会依次使用，更严重的患者经常需要更积极的联合治疗或快速升级治疗。推荐TPE 用于重症患者，尽管与IVIg 相比，TPE 可能引起更严重的并发症（如中心静脉导管感染）［31-32］。虽然证据较少，但更推荐使用TPE而不是免疫吸附治疗［33-34］。一般来说，在疾病的前几个月继续使用皮质类固醇激素，最好是注射或口服或口服减量。根据疾病的严重程度和可用性，更长或重复的IVIg 疗程可能持续3～6 个月。在资源有限的情况下，可每月口服DEX 或IVMP，甚至给予促肾上腺皮质激素（ACTH）冲击治疗，持续3～6 个月。

对于在开始2种或更多一线治疗后约2 周未能改善（定义见表1）的患者，推荐二线治疗优于进一步的一线治疗。推荐二线治疗，尤其是重症患者，目前RTX 普遍优于CYC（表2“2.3”）。RTX 给药方案同样被接受（表4），因为没有数据支持一种方案优于另一种方案。有证据表明，使用二线免疫治疗可改善一线治疗后未能改善的患者的预后［2］，并且二线治疗可降低复发风险［8-9，13］。此外，与晚期治疗相比，早期使用RTX 似乎更有利［7］。

二线免疫治疗的使用在全球范围内仍然不尽相同，在一些国家的使用频率要低得多。例如，RTX在中国人群中的使用率为0%～5.5%［35-37］，在印度的使用率（0%～61%）则更为多变［38-40］，这表明已发表文献中描述的结果可能受到转诊偏倚、发表偏倚或民族易感性的影响，从而导致更糟糕的结果［41］。专家组内使用二线免疫治疗的具体方法各不相同，一些临床医生支持给所有NMDARE 患者使用RTX，其他医生则是给病情严重或未能改善的患者使用托珠单抗（表1）。共识的意见为，并非所有患者都需要二线治疗，只有重症患者和未能改善的患者才需要二线治疗。

在第一次二线治疗后决定治疗升级的时机是最大的挑战之一。共识认为，在开始第一次二线免疫治疗后1～3 个月内（一般＞6 周）未能改善的患者，如果先使用RTX，可以考虑另一种二线治疗，如CYC。

对于RTX 治疗失败的患者，通常推荐使用CYC 作为升级药物，但是专家小组的一些成员对托珠单抗作为替代升级治疗的兴趣越来越大，因为他们认为托珠单抗的安全性更佳［42-44］。文献中报道了其他升级治疗，如静脉注射/鞘内注射甲氨蝶呤、皮质类固醇激素和皮下注射/静脉注射硼替佐米。这些证据比较有限，但可以根据当地治疗中心的专业知识使用［41，43-57］。

重症且未能改善患者的治疗仍然是一个重大挑战。据了解，NMDARE 的症状可能需要数周或数月才能改善，临床医生需要平衡重症风险和治疗不良反应的风险［2，7］。事实上，急性播散性脑脊髓炎的治疗通常会在数天内迅速改善，与急性播散性脑脊髓炎不同，在NMDARE 的改善是缓慢的且在急性期后会持续≥24 个月［2］。因此，等待治疗产生效果，包括其联合作用，对于避免仓促做出（进一步的）治疗决定很重要。一般来说，二线药物（如RTX或CYC）的疗效应在给药后1～3 个月再进行判断，广泛接受的指南时间是6 周。决定升级的时机非常具有挑战性，并受疾病的严重程度、年龄、风险效益比、治疗中心的经验和治疗可行性的影响。总体而言，对于重症监护室的患者来说，可能存在多种其他的风险因素［7］，提前升级似乎是合理的。专家小组关于使用RTX 或托珠单抗治疗获益的报道表明，对于继续有严重损伤的患者，进一步的免疫治疗是合理的，尽管在病程后续的治疗中，获益可能会逐渐减少。

对于治疗后1 年或更长时间仍未能改善的患者，有时很难确定持续性炎症的残余后遗症。在这种情况下，复查脑脊液持续性神经炎症标志物［如持续性细胞增多、鞘内寡克隆带、免疫球蛋白G（IgG）指数升高或脑脊液新蝶呤（neopterin）］［58］可能有助于做出决策，并重新考虑经验性再治疗和免疫治疗的风险与受益（注射皮质类固醇激素3 个月、每月IVIg、RTX 再诱导或托珠单抗）。与血清抗体相比，脑脊液NMDAR 抗体滴度似乎与病程的相关性更好［59-60］，但在个别患者中，滴度和临床病程之间并没有很强的相关性，而且抗体在恢复后可以持续很长时间［60］。NMDARE 的所有管理阶段对经验丰富的医生来说也可能具有挑战性，在处理未能改善的重症患者时尤其如此；治疗中应听取另外的意见，以帮助临床医生作出进一步的治疗决定。一些组织可能有助于与专家建立联系，如自身免疫性脑炎联盟（aealliance.org/）、脑炎协会（encephalitis.info/）和NMDA 受体抗体脑炎基金会（antinmdafoundation.org/）。

专家小组一致认为，除病情较重或长期受损和住院的患者外，一般不需要在发病后6 个月内维持免疫抑制治疗（表2“2.4”）。事实上，文献数据表明，应优先进行早期和充分的治疗，包括在适当的时候尽早使用二线治疗［2］，而不是长期维持免疫抑制治疗。此外，NMDARE 相对较低的复发率与其他疾病（如视神经脊髓炎）的复发率形成鲜明对比，推荐视神经脊髓炎的治疗从初发时就进行免疫抑制。当使用免疫抑制剂超过6 个月时，通常首选RTX 重新给药，或者使用MMF［9］，且几乎没有证据表明二者优于其他药物。关于RTX 的重新给药，考虑到B 细胞再增殖时间存在个体差异，大多数专家推荐在CD19 细胞再增殖时重新给药。另一种方法是每隔6 个月重新服用RTX，在成人视神经脊髓炎患者中有类似的方法。关于重新给药的剂量和频率没有达成共识，一些专家使用相同的剂量/方案用于诱导，其他专家则是使用较低剂量（表4）。关于MMF，鉴于其起效缓慢，最初应在开始治疗后的3～6 个月内与其他免疫治疗（即口服皮质类固醇激素）同时使用。其他维持给药，如口服硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，有时用于维持免疫抑制，由于经验不足，专家小组无法达成一致意见。在资源匮乏的国家，专家小组还同意如果无法获得RTX 和MMF，延长一线治疗（IVMP、DEX 或IVIg）可作为维持（＞6个月）免疫治疗的替代形式。

对于复发性疾病患者，一致认为需要采取更积极和更长期的治疗方法（表3“3.1”），二线治疗和维持治疗（RTX 或麦考酚酯）的需求更高，整体免疫治疗持续时间更长。事实上，本推荐给出了初发的儿童NMDARE 免疫治疗总持续时间的中位值，最佳应答约为3 个月（IQR 3～6 个月），平均应答为9 个月（IQR 6～12 个月），最差应答为18 个月（IQR 12～24 个月）（表2“2.5”），对于复发患者，根据患者的严重程度和治疗管理方式不同（表3“3.1”），为12～24 个月。在此，对“最佳”“平均”“最差”的定义取决于临床医生的经验，表5 提供了一些指导。

虽然不是本推荐的重点，但专家小组承认，感染风险缓解策略是确保患者在接受免疫治疗时安全的关键，尤其是密切监测感染并遵守医院感染控制协议以防止院内获得性感染。在选择长期服用大剂量皮质类固醇激素、多种二线或升级免疫治疗的患者中，可能需要针对肺孢子虫病给予甲氧苄啶-磺胺甲唑预防性治疗。对于IgG 水平低和反复感染（尽管使用了预防性抗生素）的患者，可能需要补充免疫球蛋白。

对于HSE 后神经系统症状复发的患者（表3“3.2”），应及时给予阿昔洛韦直至排除HSE 复发，同时对潜在的自身免疫疾病保持高度警惕。专家小组一致认为，如果在HSE 后确诊自身免疫性脑炎，则应以类似于特发性/单纯性NMDARE 的方式使用免疫治疗。

专家小组认为，尽管免疫治疗是治疗潜在疾病的首选方法，但对症治疗（如抗癫痫药物）同样重要（表3“3.3”）。然而，对症治疗可能具有挑战性并且需要多学科专业知识。如推荐中所述，各方就对治疗行为异常和运动障碍有用的首选药物达成了共识（药物完整清单详见附录1，links.lww.com/NXI/A530）。还提醒注意，在儿童NMDARE 治疗中使用抗精神病药物可能会加重运动障碍或诱发抗精神病药恶性综合征。

虽然副肿瘤病因在青春期前的儿童和男孩中很少见［2，9］，但是所有患有NMDARE 的儿童都必须进行卵巢畸胎瘤（以及小于5 岁儿童的神经嵴肿瘤）的肿瘤筛查，并应尽早进行，在入院后的第1 天到几周内完成（表3“3.4”）。腹部和骨盆的超声或MRI 和胸部的CT 或MRI 是推荐的成像方式，与当地肿瘤学家和放射科医生的合作将有助于指导其他研究（如PET 扫描），以优化重症或未能改善的患者的诊断率。尽管预后也取决于肿瘤的类型，但及时发现肿瘤并将其切除可能会显著改善预后［2］。专家小组就所有患者（包括基线患者和未能改善或复发的患者）应进行肿瘤筛查达成了一致意见，特别关注青春期后的女性，应大力开展卵巢畸胎瘤筛查和卵巢畸胎瘤纵向监测。

虽然不是这份共识文件的主要目的，但专家小组认为，在NMDARE 急性期之后进行充分的康复是至关重要的，并且可能会有所改善。强烈支持在一个熟悉获得性脑损伤（如脑炎或外伤性脑损伤）的年轻人康复中心提供康复服务的必要性，并认为改善可能会持续长达24 个月。康复通常包括关注NMDARE 后的认知和行为问题（包括执行功能障碍和劳累）。

鉴于该疾病相对罕见，任何治疗儿童NMDARE的推荐或指南都不可避免地基于有限的证据。因此，本文件应作为推荐用于提供指导而非绝对规则。患者所应得到的治疗，更应该基于其主治医生的决定。此外，通过汇集来自不同背景的国际专家的意见，本推荐突出了这种疾病管理的异质性。这些差异激发了讨论和反思，儿童NMDARE 治疗的大多数方面仍具有共识。尽管专家们具有广博的专业知识背景，但这些意见仍然容易受到质疑。

尽管有这些限制，我们还是致力于制定一个基于国际共识的推荐，旨在支持临床医生治疗儿童NMDARE，并为所有医疗机构提供专业的国际通用的方法。借助最近发布的诊断标准［26-27］，目前的治疗推荐可能有助于采用更系统的方法，从而在国际上产生更多可比性数据，这可能会产生更高质量的证据。尽管如此，仍存在一些尚未解决的重大问题，这应作为未来研究的重点。