69 所医疗机构儿科不合理用药处方分析

贾海盼，黄晓婧，王丽，付中华，赵成龙，方凤琴，马培志*

2018年7月10日，国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公室及中央军委后勤保障部办公厅联合印发《医疗机构处方审核规范》［1］（以下简称《规范》）。《规范》中明确指出：药师是处方审核工作的第一责任人。处方审核与临床合理用药密切相关。本院于2018 年5 月开展处方前置审核工作。为提升药师的处方审核能力，加快药师转型，本院联合河南省药学会对省内69 家医疗机构的药师进行处方审核能力培训，儿科药物处方审核要点是培训课程之一。本研究通过对2020 年7 月～2020 年9 月期间69 所医疗机构的500 张儿科不合理处方进行回顾性综合分析，探讨临床儿科用药不合理类型，以期帮助药师掌握儿科用药的审核要点，提升处方审核能力，促进儿科临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集审方培训班药师提交的530 张儿科不合理处方。培训后1 个月内再次审核评价，最终纳入69所医疗机构，共计500 张儿科不合理处方。纳入标准：①处方规范，前记、正文和后记均清晰、完整。② 有处方原版图片，案例真实。③患者年龄＜18 岁。④ 审方专家组判定为不合理。

1.2 研究方法

1.2.1 点评标准

参考《医疗机构处方审核规范》、国内外相关药品说明书、《中国国家处方集（儿童版）》（2013 年版）、《儿科学》（第9 版）以及国内外相关指南、专家共识，如《益生菌儿科临床应用循证指南》《抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中应用的专家共识》等。

1.2.2 审方专家组

专家组成员由具有中级以上药学专业技术资格的儿科临床药师或通过儿科临床药师师资培训并长期开展儿科临床药学工作的临床药师、处方审核授课师资等组成，各成员均具有较丰富的临床用药经验和合理用药专业知识。

1.3 统计学方法

采用Excel 2013 软件对处方中的患儿年龄、药品种类、不合理类型等内容进行梳理，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 患儿年龄情况

500 张处方中，患儿年龄最小者10 天，最大者15 岁；新生儿患者20 例（4.0%）；1 个月～5 岁患儿最多，共385 例（77.0%）。详见表1。

表1 患儿年龄分布情况

2.2 药品种类

500 张处方涉及的药品种类包括抗感染药、中成药、激素、复方感冒药、退热药及平喘药。其中，抗感染药最多（163 例次，27.0%），中成药次之（124例次，20.5%）。详见表2。

表2 药品种类分布情况

2.3 处方不合理类型分布情况

500 张处方中，不合理类型主要是超适应症用药（212 例次，40.5%），其次是用法用量不适宜（191 例次，36.5%），包括剂量不适宜（84 例次，16.1%）、给药频次不适宜（89 例次，17.0%）和给药途径不适宜（18 例次，3.4%）。详见表3。

表3 处方用药不合理类型分布情况 n（%）

3 讨论

3.1 超适应症用药

临床诊断是用药是否适宜的主要判断依据。本研究结果提示抗感染药的超适应症用药占比最高。如处方诊断为疱疹性咽峡炎、手足口病、轮状病毒感染时开具了抗感染药，但事实上并不是所有的病毒感染性疾病均需使用抗感染药，当患者具有外周白细胞计数升高、咳黄痰、咽部红肿等细菌感染指征时才可考虑使用［2］。因此针对该类患者，建议在处方诊断中增加细菌感染。对于诊断为发热、感冒、咳嗽的处方，开具抗感染药亦属于超适应症用药。引起发热的因素可能是感染，也可能是其他疾病，如风湿性疾病、甲状腺功能亢进或自身体温调节中枢功能失常等［3］。对于不明原因导致的发热，盲目开具抗感染药会加重药物滥用，也容易引发药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）。邰新娟等［4］分析762 例3 岁及以下儿童的ADR 后发现，抗感染药引起的ADR 居首位（465 例，61.02%），其次为中成药（120 例，15.75%）。周光宇等［5］对2527 例儿童ADR 进行分析并指出，引起ADR 最多的药物种类是抗感染药（23.13%）。抗感染药滥用不仅会引发ADR，还可诱导耐药菌的产生。2018年《CHINET 中国细菌耐药性监测报告》［6］指出，儿童细菌耐药问题日趋严重，且多重耐药菌株主要出现于儿童患者分离菌株。

除抗感染药外，超适应症用药处方中占比较高的是中成药和微生态制剂。随着中医药现代化的发展，中成药在儿童中的使用也日益广泛。儿童处于生长发育阶段，身体各系统功能尚不健全，且部分中成药说明书中缺乏儿童用药信息，临床不合理使用更容易导致ADR［7］。中成药的药品说明书中对应于适应症的是“功能主治”，而非西医的“疾病诊断”［8］。例如醒脾养儿颗粒可醒脾开胃、养血安神、固肠止泻，用于脾气虚所致的儿童厌食、腹泻便溏、烦躁盗汗、遗尿夜啼。部分医师不能准确辨证，对呼吸道感染、生长发育迟缓等患儿也开具此药。临床不能仅根据西医诊断选用中成药，而应将临床诊断与中医辨证相结合后再选用相应的中成药。微生态制剂利用对宿主有益的正常微生物可维持或调整微生态平衡、防治疾病和增进宿主健康。消化系统疾病在儿童群体中较为常见，其治疗用药中有滥用微生态制剂倾向。2020 年我国儿科微生态制剂超说明书用药调查结果显示，微生态制剂超适应症用药占比高达86.38%［9］。国内微生态制剂说明书适应症多数集中在腹泻、功能性消化不良及便秘等方面，本研究中有部分处方将其用于治疗新生儿黄疸，但《中国微生态调节剂临床应用专家共识》（2020版）并未将新生儿黄疸纳入微生态制剂适应症。有研究表明，微生态制剂可能会缩短黄疸患儿的光疗时间［10-11］，因此建议在开具此类处方时，应向医疗机构进行超说明书用药备案。

3.2 用法用量不适宜

500 张儿科不合理处方中，用法用量不适宜处方（191 例次，36.5%）占比仅次于超适应症用药，主要包含给药频次不适宜、剂量不适宜以及给药途径不适宜。其中抗感染药的用法用量不适宜占比较高，如美罗培南用于新生儿细菌性脑膜炎的推荐剂量为40mg，q8h，而处方中仅给予20mg 或30mg，剂量不足可能会导致脑脊液中的药物浓度无法达到抑菌水平，治疗效果不佳。头孢呋辛给药频次推荐q12h 或者q8h，部分处方中存在bid或者tid给药，杀菌时间不能24h 全覆盖，容易导致耐药菌的产生。退热药如布洛芬、对乙酰氨基酚用于发热患儿时推荐必要时（prn）用药，而不是tid。给药途径方面，主要问题是注射剂的雾化吸入使用，如部分处方中开具盐酸氨溴索注射液、硫酸特布他林注射液用于儿童雾化吸入。注射剂无法达到有效雾化颗粒要求，无法经呼吸道清除，可能沉积在肺部，进而增加肺部感染发生率，甚至可能因对肺组织的刺激导致损伤，故不推荐雾化吸入使用［12］。儿童用中成药的剂量和频次趋向于成人化也较常见。由于中成药说明书中儿童用法用量缺项严重，常见遵医嘱、小儿酌减等，临床医师根据经验开具处方容易引发用药安全隐患。王磊［13］在某三甲医院儿童中成药的应用调查中指出，中成药剂量、频次不适宜的处方在中成药不合理处方类型中占比达20.33%；郭菡等［14］在3000 张儿童中成药处方调查分析中指出，儿童中成药用法用量不适宜的处方在中成药不合理处方类型中占比达31.18%。中成药成份复杂，且儿童临床试验研究结果尚不明确，用药剂量和频次不合理可能会导致儿童体内有害成份蓄积，使ADR 发生率较成人更高。医疗机构应利用处方审核平台加强对中成药用法用量的严格管理，降低用药风险。

3.3 重复用药

500 张儿科不合理处方中，重复用药的处方比例为11.7%，主要涉及药品为复方感冒制剂和中成药。儿童上呼吸道感染疾病的门诊发生率极高，感冒药使用较为普遍。复方感冒制剂品种繁多，且商品名不同的复方感冒制剂常含有同一成份。常用复方感冒制剂的成份主要为减充血剂、抗组胺药、解热镇痛药、镇咳药或祛痰药。患儿同时使用2种及以上感冒药就可能导致重复用药、过量用药，不仅不能提高疗效，还会增加ADR 发生率。对乙酰氨基酚具有良好的解热镇痛作用，多种复方感冒制剂中都含有该成份，如部分处方中同时开具对乙酰氨基酚和氨酚麻美，患儿服用后易因乙酰氨基酚过量而增加肝损伤风险。美国食品药品监督管理局（FDA）警告，过量服用对乙酰氨基酚会导致肝衰竭甚至死亡，特别是儿童的器官功能发育不全，药物代谢较慢，过量服用危害较大［15］。伪麻黄碱作为减充血剂，也是复方感冒制剂中的常见成份，过量服用会导致患者中枢神经兴奋、血压升高、心动过速等，严重的会导致休克［16］。本研究中有1 例2 岁患儿同时服用复方福尔可定口服溶液和氨酚麻美干混悬剂，伪麻黄碱单次总剂量为22.5mg，这超出了2～6 岁儿童服用伪麻黄碱的最大每次剂量（15mg）。中成药重复用药是处方点评的难点，目前关于中成药重复用药的标准并不明确。本院在处方审核中判定中成药重复用药的主要依据是功能主治，如蒲地蓝消炎口服液和蓝芩口服液都可用于清热解毒、消肿利咽。儿科处方中常见的中成药重复用药主要涉及清热解毒类、止咳化痰类药物。用于儿童上呼吸道感染的小儿豉翘清热颗粒和小柴胡颗粒中均含有清热类中成药，两者联合使用或使用不当可损伤患儿脾胃，对消化系统、免疫功能等产生负面影响［17］。临床可能会发现2种及以上功效相近的中成药联用比单独使用效果更好的案例，并逐渐积累形成用药经验［18］，但中成药的重复用药目前尚缺乏理论和实践共识，重复用药前后的临床真实有效性和安全性亦缺乏相关研究，因此仍建议临床医师谨慎开具联用药物处方。

3.4 其他不合理类型

500 张儿科不合理处方中，除了超适应症用药、用法用量不适宜、重复用药外，还存在儿童用药禁忌、溶媒和配伍浓度不适宜等问题。

儿童用药禁忌涉及类型包括氟喹诺酮类避免用于18 岁以下未成年人、中成药的儿童服用禁忌。《抗菌药物临床应用指导原则》（2015 年版）指出，18岁以下未成年患者应避免使用氟喹诺酮类药物，且大多氟喹诺酮类药品说明书中规定了避免用于或禁用于18 岁以下的小儿及青少年。本研究在审核处方时参考《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》（2017 年版）［19］对用药是否合理进行分析。例如，莫西沙星禁用于儿童急性上呼吸道感染，但用于耐多药结核病患儿时则为合理；外用的氟喹诺酮制剂如0.5%左氧氟沙星滴眼液，FDA 批准其可用于治疗1 岁以上儿童的细菌性结膜炎等。中成药的儿童用药禁忌包括喜炎平注射液禁用于1 岁以下儿童、痰热清注射液禁用于2 岁及以下儿童等。

溶媒不适宜主要涉及中药注射液和抗感染药，如临床开具热毒宁注射液时用小儿电解质补给注射液做溶媒。建议使用中药注射液时严格按照说明书的溶媒要求，否则引发ADR 的风险可能升高；抗感染药的溶媒离子可能与药物成份结合形成不溶性化合物而引发ADR，如头孢曲松钠注射液使用复方氯化钠注射液做溶媒，复方氯化钠注射液中的钙离子可与头孢曲松结合形成沉淀物。

其他不合理处方问题还包括配伍浓度不适宜，如注射用阿奇霉素，说明书要求其配伍时浓度不高于2mg/ml；痰热清注射液说明书要求浓度不得超过0.1ml/ml。建议临床应用时严格按照说明书要求进行配伍和配制。

4 小结

儿童是一个生长发育呈动态的群体，生长发育对儿童体内药物代谢、药理作用发挥和治疗效果有显著影响，这使得儿童合理用药的难度高于成人。目前儿科不合理用药问题仍然比较突出，儿科处方的审核仍需进一步重视，药师的实践能力也亟需提高。

本研究综合69 所医疗机构的儿科不合理用药处方案例，确保处方真实、客观，分析有理有据，可为儿科的处方审核工作提供一定参考和借鉴，但本研究尚存在不足。首先，参与培训的医疗机构级别参差不齐，所收集的处方案例主要集中在三级医院，二级医院的处方样本量较少，更多的不合理类型可能无法完全覆盖；其次，本研究所收集案例以门急诊不合理处方为主，住院医嘱的不合理处方较少。儿科医嘱审核是处方审核中较难的部分，需结合患者住院期间病历及各种检验检查结果去评判。随着信息技术的发展，药师可不断完善和优化儿童处方及医嘱知识库，充分利用合理用药软件协助临床处方审核，降低用药差错发生率，加强儿科处方管理，积极推动儿科临床合理用药，保障儿童用药安全。