基于PI3K/Akt通路探讨中药单体治疗肝细胞癌的进展

肝细胞癌(HCC)是目前最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其发病率占全世界肿瘤的7%，死亡率位居第二

。HCC发病在全球呈上升趋势，是肿瘤研究领域的难点与热点之一，研究其发病机制及找到特定治疗靶点尤为重要。目前对HCC中涉及的关键致癌因子和相关抑制通路有较多的认识，如经典的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路、膜受体酪氨酸蛋白激酶(Ras/Raf/MAPK)通路、Wnt/β-catenin通路，近年来较受关注的Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)通路、HH(Hedgehog)通路、Hippo通路等。其中，经典的PI3K/Akt通路被认为在50%的HCC中是最关键的

。PI3K/Akt通路与HCC的临床病理特征有关，并在调控肝癌细胞的增殖、分化、凋亡和代谢方面具有重要作用

。对于HCC的治疗，目前被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的西药有索拉菲尼和仑伐替尼等，但其副作用大、经济成本高、中位生存率较低，临床应用上多欠满意

。中医药在HCC的防治方面，有稳定、安全、成本较低等优势，一些中药复方及单味中药也展示了较好的疗效和研究前景

。同时，中医药也被纳入HCC的相关指南以指导临床治疗。但目前，无论是中药复方、单味中药，还是中药单体，对HCC的作用靶点及机制研究均尚未深入。本文依据中药单体化学结构分类，整理并归纳近年来通过调控PI3K/Akt信号通路以防治HCC的中药单体机制研究，为进一步研究中药单体的抗肝癌作用提供支持与探索。

1 PI3K/Akt信号通路概述

PI3K作为脂质激酶家族中的一员，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类异构体，其中Ⅰ型在肿瘤中起到了非常重要的作用

。Akt是PI3K下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶，属于蛋白激酶AGC亚家族

。经典的PI3K/Akt激活模式中，激活的磷酸化Akt使包括叉头框转录因子O亚家族(FOXO)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)等在内的多个下游底物磷酸化，调节各种关键的细胞活动，如细胞生长、增殖、生存、基因组稳定、葡萄糖代谢和血管新生等

。PI3K/Akt信号通路在约50%的HCC中异常活化，在肝癌的发生发展中发挥着至关重要的作用

。见图1。

PI3K被多种上游细胞表面受体激活后，Ⅰ型PI3K催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)在肌醇环D3位磷酸化生成第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)，进而激活蛋白激酶B(PKB/Akt)

。Akt和上游的3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK1)通过PI3K中的PH结构域与磷脂酰肌醇3(PIP3)相互作用，并通过PDK1激活内部Thr308位点磷酸化

。

2 中药单体抗HCC

2.1 黄酮类 黄酮类单体是许多中草药的有效成分。已有研究显示其在肝脏疾病方面的疗效显著，可通过多靶点、多机制起到保肝作用

。目前，大量研究表明以黄酮醇类为主的黄酮类中药单体可通过调控PI3K/Akt通路以抑制肝癌细胞增殖、缩短细胞周期、促进细胞凋亡、抑制血管生成等，从而起到抗HCC的作用。

2.1.1 黄酮醇类 刘影

的研究表明黄酮醇单体高良素姜对人SMMC-7721细胞增殖的抑制作用明显。与顺铂对照组相比较，高良姜素干预组的PI3K、Akt、p-Akt 的表达下调，同时磷酸酶张力蛋白同源物(PTEN)、半胱天冬酶(Caspase-9)的表达上调。槲皮素是泽漆提取的主要成分之一，广泛存在于槐米、侧柏叶、桑寄生、三七，为黄酮醇单体。孙佳等

的研究表明槲皮素对SMMC-7721细胞的增殖作用抑制明显；与空白对照组相比，槲皮素可上调PTEN、Caspase-9蛋白的表达量，并下调Akt的表达。姜黄素是由姜科、天南星科的植物中提取的黄酮醇单体。邓进巍等

发现姜黄素对人HL-7702系细胞有明显抑制作用；与空白组相比，姜黄素干预组的PI3K、Akt、mTOR、Bax、Caspase-3的表达量均增高，淋巴细胞瘤-2(Bcl-2) 的表达下调。以上结果表明黄酮醇单体高良姜素、槲皮素、姜黄素均能通过调控PI3K/Akt通路抑制人肝癌细胞增殖，并促进细胞凋亡。

2.2.2 其他苷类 党参多糖为党参的主要活性成分之一，为糖苷类多糖。刘云鹤等

的研究表明，50 μmol/L 浓度以下的党参多糖可明显剂量依赖性抑制 HepG2细胞的增殖。党参多糖处理的HepG2细胞中p-PI3K的表达明显下调，且p-Akt/Akt降低。山茱萸多糖是山茱萸的主要活性成分之一，为糖苷类多糖。李媛等

的研究表明山茱萸多糖对人肝癌HepG2细胞的增殖抑制率最高为89.72%(50 mg/ml，48 h)。与空白组对比，而山茱萸多糖干预的人HepG2细胞中Bax、Cleaved-Caspase-3、Klotho表达量增高，Ki67、Bcl-2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt 表达则降低。周柯均等

的研究表明氧苷类单体白藜芦醇对HepG2细胞的增殖具有明显的抑制作用。白藜芦醇治疗组中PI3K p85、p-Akt和CyclinA2蛋白的表达水平明显降低。以上结果表明党参多糖、山茱萸多糖、白藜芦醇均能通过调控PI3K/Akt通路，抑制肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡。其中白藜芦醇还可通过抑制PI3K/Akt通路缩短肿瘤细胞周期。

2.4 香豆素类、甾类及生物碱类 香豆素类单体佛手柑内酯广泛存在于蛇床子、白芷、北沙参。赵丽萍等

的研究表明佛手柑内酯可明显抑制HepG2和Hep3B细胞的增殖活性。与空白组相比，佛手柑内酯干预组上调Caspase-3、Caspase-8的表达，并下调Bcl2、PI3K的表达。沙地蟾毒素即蟾蜍中提取的甾类二烯内酯单体。Zhang等

的研究表明与对照组相比，经沙地蟾毒素处理的肝癌细胞中的p110α和Akt的水平均降低，PTEN的磷酸化程度则增强。苦参碱是由苦参的根、茎、果实中提取的喹啉嗪生物碱单体

。Liu等

的研究表明苦参碱干预的Hep3B和HuH7细胞中p110α、p85、Akt、p-Akt(Ser473)的表达水平可成剂量依赖性降低。与单独使用苦参碱干预相比，合并抑制Akt可增加凋亡细胞的数量，降低PARP水平。同时抑制Akt也可增强G2/M细胞周期阻滞，降低细胞周期蛋白(cdc25C)、cdc2和cyclin B1的表达量。以上结果表明佛手柑内酯、沙地蟾毒素、苦参碱均能通过调控PI3K/Akt通路，抑制肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡。其中苦参碱还可通过调控PI3K/Akt通路缩短肿瘤细胞周期。

PI3K/Akt信号通路的持续激活在包括HCC在内的多种肿瘤的发生、发展、转移等过程中发挥着重要的调控作用

。在促进肿瘤发展及肿瘤复发方面，PI3K/Akt信号通路可能通过激活并磷酸化mTOR，以缩短细胞周期，加速肿瘤的发展进程

。在促进肿瘤的侵袭转移方面，PI3K/Akt信号通路主要通过增加NF-κB的转录活性，或磷酸化细胞机动蛋白palladin的Ser507位点，或通过激活基质金属蛋白酶(MMP)以促进肿瘤的侵袭转移

。在促进肿瘤细胞凋亡方面，PI3K/Akt通路可通过磷酸化促凋亡蛋白BAD直接调节细胞凋亡，或通过促进线粒体膜通道孔(MPTP)开放使促凋亡因子外流，并激活Caspase级联反应，以诱导细胞凋亡

。在促进肿瘤血管生成方面，PI3K/Akt通路主要通过调控HIF-1使VEGF高表达，或通过磷酸化S1177激活血管内皮的eNOS以促进血管新生

。同时PI3K/Akt通路也可与其他信号通路之间存在多层次的相互作用来互相影响HCC的发生发展。

科学是人类在自身和社会发展过程中对客观世界的正确认识。科学不仅本身蕴涵着道德的价值，它的每一次进步都会对社会伦理道德带来不同程度的冲击。科学有着丰富的价值，但人们往往只是重视科学在认识世界和改造客观世界的过程中的工具和手段的价值功能，对科学的道德价值关注不够。要真正理解科学精神及其价值，充分发挥科学的各种价值功能。

2.1.2 其他黄酮类 胡丽亚等

的研究表明异黄酮类单体葛根素对人HepG2细胞有抑制增殖的作用，治疗组的PTEN、Cleaved-Caspase-3、Bax、p27表达明显上调，p-Akt、cyclin D1、Bcl-2表达下调，p-Akt/Akt降低且Bax/bcl-2升高。鸦胆子苦醇主要存在于鸦胆子的仁中，为黄酮类苦木内酯单体

。Ye等

的研究表明鸦胆子苦醇在体内外均对Bel7404细胞有抑制作用。鸦胆子苦醇干预的Bel7404细胞中PI3K、p-Akt、p-mTOR的表达下调。Huang等

的研究表明二氢黄酮单体异甘草素在体内外均对Hep3B细胞有抑制作用。经48 h的干预，治疗组中cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9、Bax、cleaved-PARP表达上调，Bcl-2表达降低。同时异甘草酸也可下调细胞cyclin D1的水平，抑制Hep3B细胞从G1期向S期转变。菟丝子总黄酮主要由菟丝子提取，是黄酮类单体。郑义博等

的研究表明菟丝子总黄酮对HepG2细胞的抑制和凋亡均有量-效正相关，并可上调PTEN的表达，下调低氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管表皮生长因子(VEGF)的表达。以上结果表明葛根素、鸦胆子苦醇、异甘草素均能通过调控PI3K/Akt通路抑制肝癌细胞增殖，并促进细胞凋亡。其中葛根素及异甘草素还可通过调控PI3K/Akt缩短细胞周期，菟丝子总黄酮则可抑制肿瘤血管生成。

胡适的时间观以“进化”“不朽”“经济”“闲暇”等为关键词，显然时间的客观结构、特征不是其思考重点。“进化”强调古今异质以及革故鼎新的进步趋势，这种不可逆转的、线性的时间观赋予个体追赶潮流、力求“经济”的时间意识。“不朽”揭示古今相续，强调“小我”在无穷时空的延展中不可磨灭的影响，这既有对过往的尊重，或对守旧的抗争，也有对未来的警示和担当。“经济”的时间强调高效，也使“闲暇”有了可能。

“个人所得税法出台以来，基本减除费用标准经历了四次调整，从每月800元到1600元，再到2000元、3500元，每次征求意见后都会再进行调整，看似尊重民意，却给人们造成个税改革等同于调整起征点的误解。”刘克崮认为，应科学测算基本减除费用标准，其内涵和依据应当清晰，明确除基本生计支出外，是否包括取得综合所得的成本费用，在此基础上，再设计各项专项附加减除。

2.2 苷类 苷类单体化学结构种类较多。以分布于较多中草药的皂苷类为例，其被认为在抗炎、抗癌、保肝等多方面具有较好的效果，抗HCC方面的作用机制主要集中在细胞毒活性、促进细胞凋亡、阻滞细胞周期、调节机体免疫、抑制肿瘤新生血管生成、抑制端粒酶活性等

。

2.3 萜类 以倍半萜类、二萜类为主的萜类单体是一种骨架类型最复杂、最多样的次生代谢产物

。大量研究认为其具有显著的细胞毒活性，并被认为可抑制以PI3K/Akt通路为主的HCC相关信号通路关键蛋白的表达活性，诱导细胞凋亡。吴皓等

表明倍半萜类单体莪术醇对HepG2细胞的增殖抑制呈剂量依赖性，50 μmol/L的莪术醇干预24 h的抑制增殖效果最明显。与阻断剂对照组相比，莪术醇干预的HepG2细胞中p-PI3K、p-Akt表达下调，Caspase-3表达上调。泽泻醇是泽泻块茎中提取的四环三萜类单体。Li等

的研究表明与对照组相比，泽泻醇B23-乙酸酯干预的SK-Hep1中，Bax、Caspase-3和Caspase-9表达上调，Bcl-2、p-PI3K/Akt表达下调，并可抑制肝癌细胞活力，阻滞细胞周期。穿心莲内酯是穿心莲提取的二萜内酯类单体。范羿等

的研究表明穿心莲内酯对HepG2细胞的增殖具有明显的抑制作用。穿心莲内酯干预组中的PI3K、p-Akt蛋白量明显减少。同时穿心莲内酯干预的HepG2细胞的凋亡率也与浓度成负相关。以上结果表明莪术醇、泽泻醇及穿心莲内酯均能通过调控PI3K/Akt通路，抑制肝癌细胞增殖，并促进细胞凋亡。

3 讨论

2.2.1 皂苷类 冯晓异等

的研究表明三萜皂苷类单体三七总皂苷可明显抑制体内外H22细胞的增殖，并降低H22细胞的存活率。三七总皂苷治疗组的Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的表达均下调，Caspase-3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、Bax的表达均上调。偏诺皂苷是由重楼根中提取的甾体皂苷类单体。研究发现其可呈剂量依赖性抑制HepG2异种移植瘤的生长

。经重楼偏诺皂苷(PS1,PS2)干预后的HepG2异种移植瘤(1 mg/kg和3 mg/kg)，Bcl-2表达减少，Bax、Caspase-8和Caspase-3表达增加。同时，Chen等

还发现楼偏诺皂苷(PS1,PS2)可降低细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)和Akt磷酸化，增强p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)的磷酸化。以上结果表明三七总皂苷与偏诺皂苷均能通过调控PI3K/Akt通路抑制肝癌细胞增殖，并促进细胞凋亡。偏诺皂苷同时还调控了JAK/STAT通路以抑制肝癌细胞增殖。

在中医药现代化研究中，已发现多种中药单体可通过调控PI3K/Akt信号通路抑制HCC的细胞增殖、促进肿瘤细胞的凋亡、缩短肿瘤细胞周期

。此类中药单体的化学结构多为黄酮类、皂苷类、苷类、萜类、香豆素类、甾类、生物碱类，并以黄酮类为主，详见表1。

经研究，笔者还发现这些中药单体多由补益(菟丝子、桑寄生、党参、山茱萸、甘草等)、清热(车前草、重楼、穿心莲、苦参、蛇舌草、蟾蜍等)、活血(莪术、三七、郁金等)类中药提取。目前学者认为HCC的病机为本虚标实、虚实夹杂，也多伴湿、热、毒、瘀相交的特点

。故在组方选药上也多以扶正祛邪、软坚散结、活血化瘀、清热解毒等治法为主。其中，补益类药物可扶正，清热类药物可攻邪，与基础医学研究中其抑制增殖、缩短细胞周期的功能相符合。活血类药物可消有癥之块、通络以抗肝脏纤维化，也与基础研究中认为的促凋亡、抑制血管生成相符合。

加强东、中西部旅游协作，促进旅游者和市场要素流动，形成互为客源、互为市场、互动发展的良好局面。加强乡村旅游产品与城市居民休闲需求的对接，统筹城乡基础设施和公共服务，加大城市人才、智力资源对乡村旅游的支持，促进城乡间人员往来、信息沟通、资本流动，加快城乡一体化发展进程。注重旅游资源开发的整体性，鼓励相邻地区打破行政壁垒，统筹规划，协同发展。依托风景名胜区、历史文化名城名镇名村、特色景观旅游名镇、传统村落，探索名胜名城名镇名村“四名一体”全域旅游发展模式。

虽然大量中药及其提取物在实验及临床观察上已被证明对HCC有直接作用，在实际应用中，仍需以辨证论治为主，并在HCC的不同阶段随证选药组方

。同时，大部分中药单体抗HCC的研究停留在动物与细胞实验，对基础药理、毒理等的研究仍有不足，缺乏有效治疗HCC的单味药物

。HCC也是一个会导致多通路失调的复杂疾病，所以寻找能够同时抑制多条主要信号通路，精准治疗HCC的中药单体是一个较好的研究方向

，仍需进一步研究，为临床应用中药防治HCC提供科学理论基础。

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