替诺福韦酯挽救性治疗恩替卡韦疗效不佳慢性乙型肝炎患者的临床分析*

目前，HBV感染呈世界性流行，已成为较为严重的公共安全问题。在目前临床常用的抗HBV药物中，替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)是一线强效抗病毒药物。TDF是核苷酸类似物替诺福韦的酯类前药，具有高效抗HBV活性及高耐药基因屏障，是美国和欧洲抗HBV的一线用药

。但因其在我国大陆地区上市时间较晚，其临床疗效和安全性的报道较少。本研究观察了TDF治疗ETV经治耐药或应答不佳的慢性乙型肝炎患者临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 就诊于我院的ETV治疗失败并检出ETV耐药突变的CHB患者50例，应用随机数字表法将50例患者分为替诺福韦酯替换治疗(单药组)与替诺福韦酯和恩替卡韦(联合组)。单药组患者25例，联合组患者25例，两组患者性别、年龄、病程等基线资料比较差异均无统计学意义(均

>0.05)，具有可比性。

由于在设计指标体系的过程中，默认指标层因素都是同等重要，因此，在同一因素层下的各指标因素都具有相同的权重，这也说明他们具有相同的影响力，例如对企业有形资源能力而言，固定资产情况、现金资源充足度、市场占有度、员工数量、员工素质以及网站注册会员数都具有相同程度的影响力，其他指标层各因素权重结果分析以此类推。

1.2 纳入及排除标准 排除重叠其他肝病及病毒感染，既往应用干扰素治疗、哺乳或妊娠期、未签署知情同意书、器官严重功能障碍、临床资料不全以及严重心、脑、肾、神经系统等疾病患者，近6个月内有放疗、化疗、免疫抑制剂治疗史者；既往接受过替诺福韦酯治疗者；所有患者均曾序贯或联合使用过拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)阿德福韦酯(ADV)和ETV；部分患者曾自行减量、短期停药或间断服药。这些ETV治疗后仍应答不佳的患者包括原发性治疗失败和病毒学突破的患者，原发性治疗失败指在患者依从性良好的情况下，恩替卡韦治疗96周时HBV DNA降幅>1 log 10 IU/ml但使用罗氏COBAS法仍可检测出，即HBV DNA水平仍>100 IU/ml；病毒学突破指在不改变抗病毒治疗药物下，复查HBV DNA水平较治疗中最低点上升1 logIU/ml。所有患者均符合我国慢性乙型肝炎防治指南2015年版的诊治标准

。所有患者资料包括方案和知情同意书均符合我院伦理委员会要求每例患者均签署书面的知情同意书。

1.3 治疗方法 所有患者自行购买并使用替诺福韦酯(葛兰素史克公司生产)。在知情同意情况下加入随访研究队列，单药组患者予以替诺福韦酯(300 mg/d)治疗；联合组患者予以替诺福韦酯(300 mg/d)联合恩替卡韦(0.5 mg/d，施贵宝公司生产)。所有患者观察疗程为96周。

2002年7月，中共中央国务院颁发了《关于进一步加强和改进新时期体育工作的意见》，明确提出加快体育产业发展目标，将体育产业发展成为经济结构调整，扩大内需、拉动经济增长新增长点[11]。后奥运时期，国家开始聚焦于体育产业的发展，2010年3月，国务院办公厅颁布的《关于加快发展体育产业的指导意见》，指出加快发展体育产业，促进我国由体育大国向体育强国的转变[12]。鲍明晓认为建设现代化体育强国的必然要求是大力发展体育产业[13]，这一时期体育改革进程标志着我国体育产业政策开始逐步走向规范化。

1.4 观察指标及检测方法 两组患者均基于常规治疗，包括休息、戒酒、调节饮食、保护肝功能、营养支持等；所有患者间隔至少12周随访1次并留取静脉血10 m1，保存待检；检测两组患者基线、治疗第4、12、24、48、96周时HBV DNA定量、HBeAg、抗-HBe、血常规、ALT、AST、肾功能、肌酸激酶、血磷、血钙、乳酸等生化指标，并记录药物的不良反应，观察及对比两组患者治疗98周的疗效及安全性。HBV DNA定量检测仪器来自罗氏公司(Roche Diagnostics，Branchburg，NJ，USA)，运用实时荧光定量PCR法检测；肝功能、肾功能等血生化指标采用日立7600全自动分析生物化学仪检测；HBV乙肝标志物采用美国雅培I-2000全自动免疫分析仪采用酶联免疫法(ELISA)检测。检验结果判读：HBV DNA：小于100 IU/ml为阴性，最低检测值30 IU/ml；HBeAg转阴指HBeAg阴性，HBeAg血清学转换指HBeAg阴性及抗-HBe阳性；ALT复常的标准指血清ALT恢复至40 U/L以下。

2 结果

2.1 总体结果 两组患者在治疗结束时(96周)HBV DNA转阴率、ALT复常率均与基线时有明显改善,且随治疗时间延长(4、12、24、48、96周)依次而增加，所有患者治疗结束时病毒学突破率均为0。

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2.3 两组患者不同时间HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率 见表2。

CHB抗病毒治疗目的是防止疾病持续性进展，阻止或延缓肝硬化或肝功能衰竭，甚至原发性肝细胞癌的发生，清除HBV以实现CHB治愈仍是未来临床诊治工作中追求的理想目标。目前，国际公认的抗病毒治疗药物分为两大类：干扰素类和核苷酸类药物，因干扰素注射疗程长，常会引起注射部位硬结、溃疡，严重者可发生脓肿和自身免疫皮肤病等，所以限制了其临床应用；因核苷酸类药物能有效抑制病毒复制、口服方便、价格低廉而在临床广泛应用

。

TDF是核苷酸类似物，是HBV聚合酶的强效抑制剂，而ETV是核苷类似物，两者分属不同种类，无交叉耐药。采用TDF口服后很快水解为替诺福韦，在细胞内被磷酸化为具有活性的产物替诺福韦二磷酸，与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，进入病毒DNA链中，由于其缺乏3'-OH 基团导致DNA链延长受阻，从而阻断病毒的复制。TDF具有高效性，可使HBeAg阳性或阴性的HBV患者迅速获得完全病毒学应答和肝功能复常，同时也具有高耐药屏障，在5年以上的长期治疗过程中尚未检测到TDF相关耐药基因的出现

，且耐受性和安全性均较好，因此，2014年，TDF被CFDA批准用于CHB患者抗病毒治疗用药。

3 讨论

2.4 两组患者不同时间ALT复常率比较 见表3。

笔者采用TDF挽救治疗ETV经治失败的HBV患者，并定期随访96周，结果与以下同类研究数据基本相同。李艳乐等

报道，与野生株相比，不同变异形式的ETV耐药变异株体外复制力均下降，TDF可有效抑制ETV耐药变异株复制，将是治疗ETV耐药患者的一种很好的选择。刘洁等

报道，经过144周的临床观察，TDF 单药治疗多药耐药 CHB 有较显著临床疗效和较长时间的安全性。李慧姣等

报道，对NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙型肝炎患者采用TDF治疗48周，临床效果较好，安全性较高，可作为优选治疗方案。

2.2 两组患者不同时间血清HBV DNA不可测率 见表1。

2.5 不良反应情况 患者治疗期间均有较好的耐受性，均未出现横纹肌溶解、乳酸酸中毒、恶心呕吐等严重不良反应，无病情加重或死亡。治疗前基线时测得肾功能指标血肌酐为(90.2±8.3)μmol/L，治疗96周时为(88.3±9.6)μmol/L，治疗前后血肌酐测得值经组间比较其差异无统计学意义(

=0.860，

>0.05)。

ETV是国内外最新治疗临床指南推荐的一线强效抗病毒药物，是一种作用迅速抑制HBV活性强高耐药基因屏障及安全性良好的抗病毒药物。其他核酸、核苷酸类药物如拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)和阿德福韦酯(ADV)由于抑制病毒能力弱，耐药突变的发生率高，而不推荐一线使用，但是由于它们上市时间早、价格低，目前临床使用仍相当普遍，使其不规范的序贯或联合治疗，或部分患者曾自行减量、停药或间断服药等行为的发生，导致采用挽救方案治疗的ETV疗效不佳或产生耐药

，以致患者肝炎症状再发、进展，甚至肝衰竭病死。

HBeAg阴转和血清学转换是HBeAg阳性患者抗病毒治疗终点，是停药的重要指标 。本研究显示两组患者治疗第48、96周HBeAg转阴率和转换率均优于治疗前。 林厚熊

报道，使用替诺福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，有较好的临床疗效及安全性，与本研究结果基本一致。

本研究显示，加用或单用TDF治疗前后各时间点ALT复常率差异均有统计学意义，组间各时间点ALT复常率差异均无统计学意义。陈若雷

报道，替诺福韦酯抗病毒48周治疗，可有效提高耐药乙肝患者HBV DNA转阴率及HBeAg阳性血清学转换率，改善肝脏功能，且安全性较好，与本研究结果相似。

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面对这样一张“蓝图”，经营十几年渔需生意的张老板却有点儿“力不从心”：家里的房屋正在动迁，街坊友人没有空域，庞大的仓储里多年来林林总总的渔需物件堆积如山，限时间、限空间处置好所有这些，这让他如何是好？何年马月才能够处置好这些渔需物资？

关于临床用药治疗期间药物相关不良反应方面，本研究与Langness等

研究基本相似，50例患者在服用TDF期间均有良好耐受性，未发生明显不良反应，也未观察到骨密度、血磷水平的明显变化。

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