注射用重组改构人肿瘤坏死因子雾化吸入联合吉非替尼治疗EGFR 敏感突变的晚期非小细胞肺癌的疗效

吴紫红 宋恩峰

1重庆北部宽仁医院肿瘤科 重庆 401121；2湖北省第三人民医院肿瘤科 湖北 武汉 430033；3武汉大学人民医院中医科 湖北 武汉 430060

在全球范围内，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）仍然是目前癌症死亡的主要原因，近年来，晚期NSCLC 患者的5 年总生存率不到5%［1］。在过去20 年间，NSCLC 在治疗方面已取得了重要进展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）和免疫疗法的使用给肺癌患者带来了前所未有的生存益处［2］。然而，晚期难治性NSCLC 的总治愈率和生存率仍然极低，因此，需要对新药和联合疗法进行持续的研究。注射用重组改构人肿瘤坏死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rhTNF）属于治疗用国家一类生物制品，主要与化疗联合用于难治性晚期NSCLC 和非霍奇金淋巴瘤，目前已广泛应用于恶性胸、腹腔积液的局部治疗，临床疗效确切［3］。雾化吸入可使药物直达靶器官，但将rhTNF 雾化吸入用于治疗晚期NSCLC 的研究，目前国内外报道较少。本研究收集我院自2020 年4—10 月利用rhTNF 雾化吸入联合吉非替尼治疗的40 例表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变的晚期NSCLC 患者，对其临床疗效进行观察，发现疗效较为突出，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年4—10 月在湖北省第三人民医院肿瘤科诊断为晚期NSCLC 的患者80 例作为研究对象，所有患者均经病理学及影像学证实为NSCLC，且基因检测为EGFR 敏感突变。按随机数字表法分为治疗组和对照组各40 例。对照组：男21 例，女19 例；年龄（61.35±4.07）岁；Karnofsky评分（KPS）（80.18±4.36）分；病理类型：腺癌35例，鳞癌5 例；TNM（tumor node metastasis）分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期20 例。治疗 组：男22 例，女18 例；年龄（59.46±3.82）岁；KPS 评分（80.12±4.58）分；病理类型：腺癌33 例，鳞癌7 例；TNM 分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期18 例。两组患者上述资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准①符合2015 版《中国原发性肺癌诊疗规范》［4］中NSCLC 的诊断标准，经病理学及影像学确诊为NSCLC，并参照2020 版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》［5］进行TNM 分期，TNM 分期为ⅢB～Ⅳ期；②血液或组织标本经基因检测确定存在EGFR 因子19 或21 突变，可接受吉非替尼治疗；③存在至少1 处可客观评估的目标病灶；④预计生存期≥3 个月；⑤KPS 评分≥70 分；⑥年龄18～70 岁；⑦签署知情同意书。

1.3 排除标准①合并严重心脑血管疾病、肝肾功能异常、凝血功能障碍、明显出血倾向的患者；②正在接受其他相关治疗，可能影响观察指标者；③对所涉及药物过敏者；④有精神障碍或认知障碍的患者。

1.4 剔除标准①治疗过程中出现严重并发症，不能耐受的患者；②治疗中途自行中止、未完成预定疗程的患者；③治疗中合并其他特殊治疗的患者，如放疗或其他药物等治疗。

1.5 治疗方法对照组：单纯使用吉非替尼片（齐鲁制药有限公司；规格：0.25 g/片）分子靶向治疗。用法用量：0.25 g，1 次/d，口服，空腹或与食物同服。疗程：连续用药21 d 为一个疗程，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

治疗组：在使用吉非替尼片靶向治疗基础上，同时联用rhTNF。用法用量：将rhTNF（上海维科生物制药有限公司；规格：50 万IU/瓶）100 万IU 溶解于2 mL 0.9%氯化钠注射液（中国大冢制药有限公司；规格为10 mL：0.09 g）中，将配制好的药液注入雾化器，嘱患者雾化吸入15～20 min，直至药液吸完为止。疗程：每周期连用5 d（d1～d5），每21 d 为一个周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

1.6 观察指标

1.6.1实体瘤客观疗效 根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）（2009 RECIST1.1）［6］进行目标病灶的评价。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失，无新病灶；部分缓解（PR）：目标病灶直径总和缩小30%；疾病稳定（SD）：目标病灶直径总和减少＜30%或变大＜20%；进展（PD）：目标病灶直径总和增加20%或出现新病灶。客观缓解率（objective remission rate，ORR）=（CR+PR）/总病例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总病例数×100%。

1.6.2呼吸系统症状评分 采用肺癌患者“呼吸系统症状评分量表”（简称“量表”），评价患者治疗前、治疗后1 周、治疗后3 周时的评分；“量表”共涉及3 个项目，分别为咳嗽咳痰、气促喘息、胸闷胸痛；每项评分包括4 个级别，分别为0 分、1 分、2 分、3 分，症状严重程度依次加重。

1.6.3肺功能指标 检测两组患者治疗前后指脉氧饱和度（SpO2）、第1 秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大通气量（MVV）等肺功能指标［7］变化情况。

1.6.4肿瘤标志物变化 检测两组患者治疗前后血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYfra21-1）等指标变化情况。

1.6.5生存期及生活质量 比较两组患者中位无进展生存期（progression-free survival，mPFS）差异情况。并根据KPS 评分标准评定两组患者治疗前后日常生活能力状况［8］。

1.6.6两种病理类型临床疗效亚组分析 采用卡方检验、Breslow-day 等方法对两种病理类型（腺癌、鳞癌）临床疗效进行亚组分析。

1.6.7不良反应 观察记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.7 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理。计数资料以率或者构成比（%）表示，采用χ2检 验；计 量 资 料 以±s表 示，采 用t检 验。mPFS 采用Log Rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者实体瘤客观疗效比较治疗组ORR为50.0%，DCR 为92.5%，对照组ORR 为27.5%，DCR 为75.0%。组间比较，治疗组的实体瘤客观疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组实体瘤客观疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者呼吸系统症状评分比较治疗1 周后，治疗组各项症状评分均较治疗前降低（P＜0.05），对照组“咳嗽咳痰”症状较治疗前无明显变化（P＞0.05），其余症状均较治疗前降低（P＜0.05）；治疗3 周后，两组各项症状评分均较治疗前降低（P＜0.05）。治疗1 周、3 周后，治疗组各项呼吸系统症状评分的降低程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组呼吸系统症状评分比较（±s）

表2 两组呼吸系统症状评分比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＞0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

胸闷胸痛2.07±0.59 1.98±0.60*1.71±0.65*2.09±0.57 1.22±0.61*#0.88±0.51*#组别对照组例数40时间治疗前治疗后1 周3 周治疗组40治疗前治疗后1 周3 周咳嗽咳痰2.36±0.65 2.33±0.66**2.27±0.72*2.40±0.68 1.19±0.80*#0.71±0.65*#气促喘息2.19±0.70 2.14±0.71*1.89±0.71*2.24±0.75 1.23±0.69*#0.86±0.74*#

2.3 两组患者肺功能指标比较治疗后，两组患者各项肺功能指标均较治疗前改善（P＜0.05）；治疗组各项肺功能指标改善情况均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组肺功能指标比较（±s）

表3 两组肺功能指标比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别对照组(n=40)治疗组(n=40)MVV(L)71.00±4.74 93.07±6.07*70.47±5.50 98.60±4.87*#时间治疗前治疗后治疗前治疗后SpO2(%)89.32±2.45 91.76±1.56*89.42±2.75 97.73±1.87*#FEV1/FVC(%)70.89±1.50 74.44±2.73*70.93±1.62 80.45±2.22*#

2.4 两组患者肿瘤标志物水平比较治疗后，两组患者肿瘤标志物水平均较治疗前明显降低（P＜0.05）；治疗组患者肿瘤标志物水平降低程度均明显优于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

表4 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别对照组(n=40)治疗组(n=40)Cyfra21-1(ng/mL)24.27±6.12 9.77±3.33*24.03±6.38 4.64±2.35*#时间治疗前治疗后治疗前治疗后CEA(ng/mL)46.89±8.48 26.38±6.73*46.90±8.49 11.11±4.42*#CA125(U/mL)52.29±6.93 35.22±7.24*52.18±7.60 23.55±6.39*#

2.5 两组患者生存期及KPS 评分比较对照组mPFS=9.17 月，治 疗 组mPFS=10.39 月，治 疗 组患者mPFS 明显大于对照组（P＜0.05）（表5，图1）。

图1 两组患者mPFS 比较

治疗后，两组患者KPS 评分均较治疗前上升（P＜0.05）；治疗组患者KPS 评分上升程度明显优于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者mPFS 及KPS 评分比较（±s）

表5 两组患者mPFS 及KPS 评分比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别对照组例数40 mPFS(月)9.17±0.43 KPS(分)治疗组80.18±4.36 85.78±3.90*80.12±4.58 92.0±4.38*#40 10.39±0.21#治疗前治疗后治疗前治疗后

2.6 两种病理类型临床疗效亚组分析对腺癌及鳞癌病理类型各自开展卡方检验，证实两种病理类型对于不同干预治疗均存在差异（P＜0.05），且总体上干预因素与疗效关系成立（P＜0.05）。采用Breslow-day方法进行分析，结果发现P＞0.05，说明两种病理类型与干预因素不存在交互效应，疗效具有一致性。分层分析后合并效应，得到CMH OR值为0.225，P＜0.05，这一结果已经控制了潜在混杂因素，说明rhTNF 联合吉非替尼治疗相对吉非替尼单药治疗疗效更突出（表6）。

表6 两种病理类型临床疗效亚组分析

2.7 两组患者不良反应发生情况比较对照组：腹泻4 例，皮疹5 例，厌食1 例，肝功能异常1 例，总发生率为27.5%（11/40）。治疗组：腹泻5 例，皮疹3 例，口腔炎1 例，恶心呕吐2 例，发热1 例，总发生率为30%（12/40）。两组不良反应发生整体较轻微，经积极对症治疗后均可缓解；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

近年来，随着基因组研究的深入，针对特定驱动基因突变的定向疗法发展迅速，晚期NSCLC 患者的治疗出现了新的前景［9］。前期研究证实，在EGFR 突变的晚期NSCLC 患者的PFS 和生活质量方 面，EGFR-TKI 优 于 铂 类 治 疗 方 案［10］。EGFRTKI 药物已经覆盖了晚期NSCLC 的一线、二线和三线治疗［11］。吉非替尼是一种口服活性EGFR 选择性抑制剂，一项大型随机Ⅲ期IPASS 研究显示，在EGFR 突变的晚期NSCLC 患者中，吉非替尼对PFS、客观缓解率影响显著，因此吉非替尼被批准用于EGFR 敏感突变的NSCLC 的一线治疗［12］。

目前rhTNF 已广泛应用于恶性胸腔、腹腔积液的治疗，临床收效良好。但将rhTNF 雾化吸入治疗晚期NSCLC 的报道甚少。rhTNF 是一种炎症细胞因子，它是一种特异性单克隆抗体，在免疫调节、体内平衡功能和细胞组织中发挥重要作用，常用于生物制剂的靶点，主要有通过线粒体途径直接抑制或杀伤肿瘤细胞、激活炎性因子损伤肿瘤血管内皮细胞等［13，14］。Sun 等［15］研究证实，肿瘤坏死因子联合5-氟尿嘧啶可增强对结直肠癌细胞的抗肿瘤作用。Gong 等［16］的一项关于结肠癌小鼠模型腹腔热灌注化疗的研究发现，rhTNF 和雷替曲塞在42 ℃高温下联合使用在体外和体内均有抗肿瘤作用。

雾化治疗主要指气溶胶吸入疗法，吸入给药是治疗慢性阻塞性肺疾病的主要策略［17］。晚期NSCLC 患者多伴随气道阻塞，呼吸系统症状突出，雾化吸入可使药物分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内充分吸收，洁净气道，湿化气道，以达到局部及全身治疗的目的。

本研究结果显示，rhTNF 雾化吸入联合吉非替尼能提高EGFR 敏感突变NSCLC 的临床疗效，显著改善呼吸系统症状、肺功能、肿瘤标志物等指标，提高生活质量，一定程度延长生存期，且不同病理类型（腺癌/鳞癌）疗效相同。治疗过程中虽然存在腹泻、皮疹、发热等不良反应，但不良反应程度为轻中度，经积极处理可缓解，表明rhTNF 雾化吸入联合吉非替尼治疗疗效较突出，安全性好，患者耐受程度较高，值得推广应用。但本研究样本量偏小、随访时间短，尚需进一步扩大研究数量及随访时间，以探讨rhTNF 雾化吸入联合吉非替尼治疗EGFR 敏感突变NSCLC 的临床价值。