海马多鞭丸治疗肾阳不足型男性不育症临床研究

★ 卢毅 谭琨 耿福能 袁丽 阳方 董良 俞旭君 李俊君（1.成都中医药大学医学与生命科学学院 成都 61180；2.成都中医药大学附属生殖妇幼医院 成都 61180；.四川省药用动物工程技术研究中心 成都 61180）

育龄夫妇生育能力下降是全球公共问题，其中男性不育是夫妇生育障碍的重要原因。据报道，在不孕不育夫妇中，约40%～50%属男方因素所致［1］。男性不育病因复杂，从中医病机来讲，肾阳不足是导致男性不育的重要因素。海马多鞭丸由海马、蛤蚧、韭菜子、锁阳、鹿茸、肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿等34味中药组成，具有补肾壮阳、添精增髓的功效，临床上用于肾阳不足所导致的各类疾病。五子衍宗丸是一剂治疗男性不育的良方，疗效稳定可靠。因此，本研究旨在对比海马多鞭丸与五子衍宗丸治疗肾阳不足型男性不育症的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019年7月—2020年9月成都中医药大学附属生殖妇幼医院确诊为男性不育患者55例，随机分为观察组与对照组。

1.2 诊断标准

中医诊断标准：依据《中医病证诊断疗效标准》（国家中医药管理局，1994年）［2］和2015版男性不育症中西医结合诊疗指南（试行版）［3］。主症：腰膝酸软,畏寒肢冷。次症：精神萎靡,性欲减退,大便溏,小便清长。舌脉：舌淡苔薄白，脉沉细或沉迟无力。

西医诊断标准：根据《世界卫生组织男性不育标准化检查与诊疗手册》［4］并参考《男科学》［5］制定。（1）夫妇婚后同居一年以上；（2）未采取避孕措施；（3）由男方原因造成女方不孕；同时具备上述三项者才符合本研究西医诊断标准。

1.3 排除标准

（1）因女方因素导致的不能生育者；（2）因泌尿生殖感染、染色体核型异常以及免疫因素引起的男性不育者；（3）合并有心血管、肝、肾等严重原发性疾病及精神病者；（4）取精困难不能满足实验室检查者。

1.4 治疗方法

1.4.1 观察组予海马多鞭丸（沈阳清宫药业集团有限公司，国药准字Z20121322，100粒/盒）治疗，口服，每日2次，每次10粒。

1.4.2 对照组予五子衍宗丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，国药准字Z11020188，60 g/瓶）治疗，口服，每日2次，每次6 g。

1.5 疗效评定标准

（1）西医判定标准：根据《世界卫生组织男性不育标准化检查与诊疗手册》中有关疗效标准进行评定；（2）中医判定标准［6］：将患者末次得分减初次得分得出改变值（得分差），显效：改变值≥10分；有效：5分≤改变值＜10分；无效：改变值＜5分。

1.6 统计学方法

所有数据采用SPSS 22.0软件分析。比较采用χ2检验；数据分析时，符合正态分布的数据采用t检验，不满足正态分布，采用非参数检验。各项指标结果数据均使用均数±标准差（±s）表示，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 治疗结果

2.1 基础数据

治疗前两组患者年龄、病程、中医症状评分、精子浓度、精子前向运动（PR）比例、精子正常形态率、精子DNA碎片率等指标差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗过程中，观察组脱落病例2人：1人因工作原因，无法复诊；1人失访。对照组脱落病例3人，脱落原因：3人失访。观察组和对照组的脱落患者药物治疗均低于1个疗程，因此数据未纳入统计。最终，观察组纳入28例，对照组纳入27例。

2.2 临床疗效

2.2.1 两组治疗后中医评分差值比较治疗后两组中医症状均有明显改善，观察组有效率为71.42%，对照组有效率为59.25%，经χ2检验，两组比较有显著性差异（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后中医评分差值比较 例

2.2.2 两组治疗前后精子浓度两组治疗后精子浓度较治疗前均有增加，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组精子浓度高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 精子浓度治疗前后对比 百万/mL

2.2.3 两组治疗前后精子PR比例两组治疗后精子PR比例较治疗前均有增加，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组PR比例高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 精子PR比例治疗前后对比 %

2.2.4 两组治疗前后精子正常形态率对比两组治疗后精子正常形态率较治疗前均有增加，差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组比较无显著性差异（P＞0.05）。见表4。

表4 精子正常形态率治疗前后对比 %

2.2.5 两组治疗前后精子DNA碎片率对比两组治疗后精子DNA碎片率较治疗前均有下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗后观察组精子DNA碎片率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 精子DNA碎片率治疗前后对比 %

2.3 安全性情况

观察组与对照组受试者在服药期间均未出现不良反应，两组使用的药物均安全性良好。

3 讨论

中医早已认识到肾虚是男性不育的主要原因，在《素问·上古通天论》中，对男性的生殖生理做了比较系统详细地论述，如“二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子……肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛，乃能泻；今五脏皆衰，筋骨解堕，天癸尽矣……而无子耳”，这明确了肾在男性生殖中的关键作用。在男性不育证型方面，肾阳不足是主要证型。俞旭君等［7］在成都地区的男性不育症中医证型的分布调查结果显示肾阳不足型占比为21.8%（109/500）。浙江杭州地区的一项研究也表明，男性不育中医证型中肾阳不足型占比为20.3%（61/300）［8］；毕焕洲等［9］在大连地区的男性不育症中医证型的分布调查研究中发现，肾阳不足型是出现频率最高的中医证型，占比15.6%（61/389）；而北京地区的一项纳入了800例男性不育症的中医证型分布调查结果显示，在单一证型中肾阳不足型出现频率高达74.9%［10］。现代医学研究发现肾阳不足导致的男性不育症与下丘脑-垂体-性腺及肾上腺皮质功能减退有关［11］，而采用温肾壮阳方治疗特发弱精子症，治疗后患者的精子活力以及配偶怀孕率均有提高，可能与改善患者性激素水平、氧化应激、促进微量元素代谢、清除自由基等相关［12］。

五子衍宗丸是滋阴补肾、固精助阳之经典方剂，为历代医家所推崇，被誉为“古今种子第一方”。大量研究表明，五子衍宗丸可通过多种机制改善精子质量，包括调控丘脑-垂体-性腺轴，改善激素水平［13］；抑制细胞凋亡，保护生精细胞［14-15］；改善睾丸支持细胞功能，提高支持细胞自噬活性，减慢精子的凋亡进程［16-20］；改善睾丸支持细胞的氧化应激损伤［21-22］等。五子衍宗丸治疗男性不育疗效显著，机制逐渐明确。基于此，本研究选用五子衍宗丸作为对照。海马多鞭丸补肾壮阳、添精增髓，临床上用于治疗肾阳不足所导致的各类疾病疗效良好，方中针对肾阳不足，选用海马、鹿茸、蛤蚧、附子、肉桂、韭菜子、杜仲、巴戟天、淫羊藿、母丁香等补阳药，直接温肾壮阳；温助肾阳的同时滋补阴精，方中选用狗鞭、驴鞭、牛鞭、貂鞭、雀脑、肉苁蓉、锁阳等品，既添精增髓，又制约附子、肉桂、韭菜子、杜仲、淫羊藿等品的温燥；肾藏精，肝藏血，精血同源，相互依赖，相互转换，是以方中配伍熟地黄、当归、枸杞子，补血生精，与狗鞭、驴鞭、牛鞭、貂鞭、雀脑、肉苁蓉、锁阳等品协同增效。方中再配伍黄芪、红参、山药、白术、茯苓、甘草，健脾补气使肾阳与精血的源泉不竭。纵观全方，温肾壮阳药为主，与滋补精血药同用，既不温燥助火，又不滋腻凝滞；补精药与补血药同用，利于精血互生；补肾与健脾共方，先天与后天同时受益。目前海马多鞭丸在治疗肾阳不足型男性不育症方面的研究甚少，此次研究表明，针对肾阳不足型男性不育症患者，海马多鞭丸可显著改善肾阳不足中医症状，增加精子浓度、精子PR比例，其疗效优于五子衍宗丸；在改善精子正常形态率方面，海马多鞭丸疗效与五子衍宗丸相当；在改善精子DNA损伤方面，海马多鞭丸可显著降低精子DNA碎片率，其疗效优于五子衍宗丸。海马多鞭丸的疗效机制可能与保护生精系统，改善睾丸氧化应激损伤以及清除自由基等有关，但目前尚缺乏关于其疗效的科学机制研究。

综上，海马多鞭丸可显著改善肾阳不足型男性不育症患者精液质量，且对精液参数的改善优于五子衍宗丸，其具体作用机制仍需进一步的研究。海马多鞭丸具有良好的临床疗效及使用前景，其作为治疗男性不育症的药物值得在临床中推广应用。