高萍治疗慢性再生障碍性贫血的临床用药规律分析

★ 王冰 王栋 关徐涛 王涛 高萍（河南中医药大学第一附属医院 郑州 450000）

再生障碍性贫血（以下简称再障）是一种骨髓造血衰竭综合征，其年发病率在我国为0.74/10万人口［1］。现代医学治疗再障以输血和抗感染等支持治疗、造血干细胞移植、雄激素以及免疫抑制剂等为主，副作用较大，治疗费用较高。中医治疗该病具有疗效好、费用低等不可比拟的优势，因此研究疗效可观的中医药再障治疗方案就显得尤为重要。中医学中本无“再障”这一病名。根据其乏力、感染、贫血、出血等症状可参考中医的“虚劳”“血虚”“髓劳”“血证”等病名。第七届中西医结合血液病会议对中医血液学学科的病证名称达成基本共识，将慢性再生障碍性贫血定义为慢髓劳［2］。本课题主要讨论慢性再障。

高萍教授临证30余载，对辨证治疗慢性再障积累了较为丰富的临床经验，形成了较为系统和完善的学术思想。本课题通过整理高萍教授有关慢性再障的医案，分析其对再障病因病机的认识以及对治疗原则的理解，以期开阔临床思路。

1 资料

1.1 资料来源

选取高萍教授2011年4月—2018年4月在门诊及住院部诊治的慢性再障患者病案140例，处方630张。门诊患者病案资料来源于纸质版病历，住院患者病案资料来源于医院电子病历系统。收集这些病案的基本资料及中药处方作为原始资料。

1.2 诊断标准

（1）西医诊断标准：参照2013年11月人民卫生出版社出版的《内科学》第二版中的《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017版）》。（2）中医辨证标准：目前关于再障的中医分型尚无统一标准，大多数医家中医辨治再障多采用脏腑辨证，其中侧重于脾肾，治疗以补肾为主，辅以补脾调肝并兼以活血。结合高萍教授临证经验，暂将慢性再障分为四类中医证型：肾阴虚证，肾阳虚证，肾阴阳两虚证，气血亏虚证。

1.3 纳入标准

符合再障诊断标准者；有完整门诊病历及住院病历者；能够坚持服用中药治疗者。

1.4 排除标准

临床诊断属重型再障者；合并其他系统严重疾病者；服用中药处方非高萍教授开具者。

2 方法

2.1 数据规范化

为规范数据录入过程、规范中药名称，方便后期数据挖掘的进展顺利，避免不必要的干扰，将同一中药因别称及不同炮制方法等原因造成名称不一致者，以及药物的四气五味、归经等内容，均参照《中药学》［3］及《中国药典》［4］进行统一。由于本研究主要挖掘高萍教授治疗慢性再障的中药处方用药规律，未对年龄、症状、病因病机、舌脉等进行规范化统一，不影响本研究最终结果。

2.2 数据筛查

收集的原始资料经过筛选及排除后，符合标准的病案共103例、中药处方554张，删去病人诊疗经过、门诊号、住院号等与本研究无关的无用信息，将所有病人的姓名、症状、舌苔脉象、证型、规范统一后的中药处方等原始资料输入Excel 2003软件，建立慢性再障病案数据库。然后将数据库资料按要求输入仓公诊籍国医脉案数据记录挖掘系统Medcase V3.2。录入过程有专人负责监督与审核，防止数据录入出错及虚假编造数据。

2.3 数据挖掘

通过仓公诊籍国医脉案数据记录挖掘系统Medcase V3.2，对录入的病案分肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚、气血亏虚四种证型进行分析。分析各个证型所占比例，对单味药物出现次数、功效及其性味归经的频数统计以及研究药物出现频率及种类，对中药处方进行聚类分析产生核心处方，对中药处方进行关联规则分析产生核心药对。

3 结果

3.1 全部病案

3.1.1 各个证型病案数及所占比例将所有原始病案输入仓公诊籍国医脉案数据记录挖掘系统Medcase V3.2，频数统计后，肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚及气血亏虚四种证型病案数量见表1。

表1 各个证型病案数量统计表

3.1.2 单味药物频数统计将所有原始病案输入仓公诊籍国医脉案数据记录挖掘系统Medcase V3.2，统计结果显示，共涉及中药198味，出现频率大于0.100的药物共40味。见表2。

表2 全部病案单味药物使用频数统计表

3.2 肾阴虚证

3.2.1 单味药物频数统计见表3。

表3 肾阴虚证常用药物统计表

3.2.2 关联规则分析设置支持度为0.2，选取出现频次大于15的47味肾阴虚证常用中药进行关联规则分析，对置信度前30位的药对进行统计，见表4。

表4 肾阴虚证药对关联规则分析

3.2.3 中药处方聚类分析肾阴虚证共涉及处方148张。为避免无关数据干扰，选取出现频次大于15的47味肾阴虚证常用中药进行聚类分析，见表5。

表5 肾阴虚证常用药物聚类分析结果

3.3 肾阳虚证

3.3.1 单味药物频数统计见表6。

表6 肾阳虚证常用药物统计表

3.3.2 关联规则分析设置支持度为0.2，选取出现频次大于10的43味肾阳虚证常用中药进行关联规则分析，对置信度前30位的药对进行统计，见表7。

表7 肾阳虚证药对关联规则分析

3.3.3 中药处方聚类分析肾阳虚证共涉及处方109张。选取出现频次大于10的43味中药进行聚类分析，见表8。

表8 肾阳虚证常用药物聚类分析结果

3.4 肾阴阳两虚证

3.4.1 单味药物频数统计见表9。

表9 肾阴阳两虚证常用药物统计表

3.4.2 关联规则分析设置支持度为0.2，选取出现频次大于20的37味肾阴阳两虚证常用中药进行关联规则分析，对置信度前30位的药对进行统计，见表10。

表10 肾阴阳两虚证药对关联规则分析

3.4.3 中药处方聚类分析肾阴阳两虚证共涉及处方189张。选取出现频次大于20的37味中药进行聚类分析，见表11。

表11 肾阴阳两虚证常用药物聚类分析结果

3.5 气血亏虚证

3.5.1 单味药物频数统计见表12。

表12 气血亏虚证常用药物统计表

3.5.2 关联规则分析设置支持度为0.2，选取出现频次大于10的46味气血亏虚证常用中药进行关联规则分析，对置信度前30位的药对进行统计，见表13。

表13 气血亏虚证药对关联规则分析

3.5.3 中药处方聚类分析气血亏虚证共涉及处方108张。选取出现频次大于10的46味中药进行聚类分析，见表14。

表14 气血亏虚证常用药物聚类分析结果

4 讨论

中医学中本无“再障”这一病名，根据其乏力、感染、贫血、出血等症状可参考中医的“虚劳”“血虚”“髓劳”“血证”等病名。相关论述见于《灵枢·根结》，书中载：“重不足则阴阳俱竭，血气皆尽，五脏空虚，筋骨髓枯，老者绝灭，壮者不复矣。”［5］从症状上与再障类似。高萍教授结合临床经验认为，慢性再障病因不外乎先天不足、外感六淫、七情内伤、饮食劳倦等，病变涉及五脏，尤其与脾肾的关系最为密切。慢性再障的实质是肾虚，但与脾虚密切相关，临床上脾虚又以脾气虚最为常见，况且慢性再障患者病程较长，久病不愈，耗气动血，进而导致气血进一步亏虚。因此，高萍教授临证将本病分为四型施治，分别是肾阳虚型、肾阴虚型、肾阴阳两虚型与气血亏虚型。

4.1 肾阴虚证

肾阴虚证的核心药对为女贞子-墨旱莲。《医方集解》记载 ：“二至丸，补腰膝，强筋骨，补肝肾，强肾阴，乌髭发。”［6］慢性再障患者精血本亏，精血同源，女贞子与墨旱莲滋补肝肾、益精补血，可达精血同补之功效。现代研究表明，女贞子含有的齐墩果酸与红景天苷有升高白细胞的功效［7］。另有实验表明，不同剂量的墨旱莲水煎剂均能明显缩短凝血酶原时间、部分凝血活酶时间，升高血小板数量和纤维蛋白原含量，减少胃黏膜出血点数，对小鼠热盛胃出血均有显著止血作用［8］。肾阴虚证核心处方：山茱萸、菟丝子、墨旱莲、生地黄、女贞子、熟地黄、山药、甘草、仙鹤草、龟甲胶、泽泻。方中女贞子、生地黄、熟地黄、山药、山茱萸、菟丝子、墨旱莲均有滋补肾阴之功效，不同的是女贞子、墨旱莲、熟地黄偏于滋补肾阴，补益之功较强；山药补脾益阴、滋肾固精，平补三焦，补肾阴之力有所不及，但胜在性平，无“用力过猛”之虞。山茱萸、菟丝子性偏温润，平补阴阳，为补肾要药，一方面可缓和女贞子、墨旱莲等药物寒凉之性，另一方面在补肾阴的同时稍加补阳药物，取阳中求阴之意，即“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。龟甲胶滋阴补血、止血，配伍龟甲胶更增滋阴补肾之功。然而纯甘壮水，纯补无泄，适用于真阴不足之证，若患者阴损不甚，难免有滋腻太过碍胃之嫌，泽泻性味甘寒，既能泄肾浊，又能减轻熟地黄等补阴药物之滋腻，相辅相成，一举两得，临床视患者病情轻重加减用药。仙鹤草收敛止血，促进患者凝血功能，加速凝血。甘草调和诸药，减轻其他药物毒副作用。综观此方，阴阳双补，补泄并施，配伍严谨，为治疗慢性再障肾阴虚证的基础方。

4.2 肾阳虚证

肾阳虚证的核心药对为淫羊藿-菟丝子。淫羊藿补肾壮阳、祛风除湿。《分类草药性》称其“治咳嗽，祛风，补肾而壮元阳”［9］。菟丝子补肾益精、养肝明目、止泻、安胎。菟丝子为阴阳双补之药，而偏于补阳，《神农本草经》记载：“（菟丝子）主续绝伤，补不足，益气力肥健。”［10］淫羊藿与菟丝子合用，可增强补肾壮阳之功，但二者性温偏燥，临床多与养阴生津药物合用，以免过于温燥、化热化火。现代研究表明，淫羊藿含有的淫羊藿苷可促进小鼠脾淋巴细胞产生CSF样活性，并协同产生IL-3与IL-6，促进骨髓造血功能［11］。现代医学也有用雄激素治疗再障的手段。肾阳虚证核心处方：女贞子、淫羊藿、补骨脂、鸡血藤、山茱萸、杜仲、紫河车、甘草、仙鹤草、泽泻、菟丝子。方中紫河车补肾益精、养血益气，为血肉有情之品，大补人体气血精津，配伍淫羊藿、补骨脂，更添补肾壮阳之功。稍加女贞子等补阴药物，取阴中求阳之意。用菟丝子、山茱萸、杜仲等药物补肝肾，强腰膝，配以鸡血藤既能行血又能补血，同补肝肾精血。仙鹤草取收敛止血之效。甘草调和诸药。本方以温补肾阳为主而阴阳兼顾，以达“阴中求阳”之意，肝肾同补而补益精血，配伍合理，用药巧妙，为肾阳虚证的基础方。

4.3 肾阴阳两虚证

肾阴阳两虚证的核心药对为熟地黄-山茱萸。熟地黄补血养阴、填精益髓。熟地黄与生地黄相比，以补血见长，且可增精益髓，治疗血虚诸证。《本草纲目》称：“熟地黄，填骨髓，长肌肉，生经血，补五脏内伤不足，通血脉。”［12］山茱萸补益肝肾，收敛固涩。山茱萸既能补肾阴，又能补肾阳，熟地黄与山茱萸皆入肝肾经，前者偏于养阴，后者重于补阳，二者同用相辅相成，增强其补益肝肾之功效，阴阳并补，以达阴阳平衡。现代药理研究表明，熟地黄多糖可促进机体造血功能，明显对抗小鼠的全血细胞减少［13］；山茱萸具有一定的免疫调节与抑制作用［14］，这与现代医学治疗慢性再障应用的免疫抑制剂有着相似之处。肾阴阳两虚证核心处方：黄精、女贞子、黄芪、生地黄、鸡血藤、熟地黄、山茱萸、菟丝子、淫羊藿、补骨脂、仙鹤草、甘草。此证常见于年老及病程日久之患者，阴阳两虚，下元亏损。方用女贞子、熟地黄、生地黄滋补肾阴，菟丝子、淫羊藿、补骨脂温补肾阳、阴阳同补，以平为期。黄精、山药同为气阴双补之药，黄精长于滋肾，山药偏于健脾，两药同用，气阴同补，以达先后天同补之功效。若患者有出血征象，可配伍仙鹤草收敛止血。甘草调和诸药。纵观全方，补阴与补阳并重，诸药合用使下元得以补养，配伍严谨，为肾阴阳两虚证的基础方。

4.4 气血亏虚证

气血亏虚证的核心药对为当归-黄芪。当归补血调经、活血止痛、润肠通便。《医学启源》载：“当归，气温味甘，能和血补血，尾破血，身和血。”［15］黄芪健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿、托毒生肌。《本草汇言》称其“补肺健脾，实卫敛汗，祛风运毒之药也”［16］。当归补血的同时又能活血，“活血祛瘀以生新”。黄芪补气作用较强，同时能够益卫固表，正所谓有形之血生于无形之气。黄芪与当归同用，气血双补，相辅相成。现代研究表明，当归能促进造血干及祖细胞的增殖分化，其多糖及硫酸酯可显著延长凝血时间、缩短出血时间［17］，黄芪对造血功能有保护和促进作用［18］。气血亏虚证核心处方：川芎、鸡血藤、当归、黄芪、甘草、山药、熟地黄、白术、仙鹤草、阿胶。慢性再障病程较长，日久耗气伤血，导致气血亏虚。方中当归、熟地黄、鸡血藤、阿胶补血，其中当归、鸡血藤兼补血与活血之功效于一身，活血化瘀以生新血；熟地黄与阿胶既能补血，又滋肾阴，有补益精血之效。阿胶补血的同时更能止血，一举两得。由于阿胶价格昂贵，有时会用龟甲胶代替阿胶组方。龟甲胶偏于滋阴，兼有补血止血之功效，效用虽不及阿胶，但聊胜于无。方中黄芪、甘草、山药、白术补气，山药性味甘平，能补益脾气、滋养脾阴，为平补三焦之良药、气阴双补之佳品，配合黄芪、白术共奏健脾益气之功。川芎活血行气，使以上诸药补而不滞，补血不忘活血，补气不忘理气，气行血畅，全身通达。甘草既添健脾益气之功，又有调和诸药之效。纵观全方，补气与养血并重，理气与活血共存，配伍严谨，为气血亏虚证的基础方。

高萍教授认为，慢性再障的发病与诊疗是一个漫长的过程，在治疗过程中不能一成不变，应根据患者不同时期的病情灵活用药，因人因时因地制宜；对于疗效的评价不能只局限于实验室指标，应结合临床症状，以求机体达到平衡稳态。治疗过程中应以肾为本，兼顾脾胃，阴阳双补，气血同调，缓而治之，切不可急于求成［19］。疾病多复杂多变，临证应随机应变，不可因循守旧，一成不变。