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富血小板血浆治疗腰椎间盘退行性变的研究现状和前景展望

2022-07-22韦永安李波张强汪杰李新志

风湿病与关节炎 2022年6期
关键词:生长因子腰痛综述

韦永安 李波 张强 汪杰 李新志

【摘 要】 腰痛是致残的重要原因,腰痛的预防和治疗是未来研究的重要方向。椎间盘退行性变是腰痛的重要因素之一。富血小板血浆(PRP)是从自体血提取处理的血小板浓缩物,内含多种生长因子,广泛应用于组织再生和修复。现有的体外实验和动物实验证据表明,PRP可有效促进椎间盘细胞增殖和细胞外基质合成,抑制椎间盘退行性变;临床研究则表明,PRP可有效缓解腰痛。但目前的临床研究样本量偏小,证据质量等级相对不高,尚无PRP修复椎间盘缺损的临床研究,可进行更大规模、更大范围的临床应用的探索。

【关键词】 椎间盘退行性变;腰痛;富血小板血浆;生长因子;综述

腰痛是临床最常见的健康问题之一。HOY等[1]分析了1980年至2009年发表的来自全球54个国家的165项研究,发现腰痛的时点患病率为(11.9±2.0)%,(23.2±2.9)%的患者在既往1个月内发生过腰痛。2015年的全球疾病负担报告[2]也表明,腰痛的时点患病率为7.5%。腰痛可发生于各年龄段人群,但在中年人和青少年中發病率最高,因而社会影响巨大,经济负担沉重,其伤残调整寿命年(DALYs)高居全球疾病负担疾病谱首位[3]。

既往认为,腰痛病因不明,85%为非特异性腰痛。但近年的研究表明,腰痛和椎间盘退行性变(intervertebral disc degeneration,IDD)密切相关[4-6]。典型的IDD生物学改变表现为髓核细胞和细胞外基质合成减少,纤维环撕裂[7]。由于椎间盘缺乏血液供应,椎间盘发生退变后自我修复能力低下。目前,腰痛的治疗手段主要包括卧床休息、非甾体抗炎药对症治疗、物理治疗、局部注射、射频消融、手术切除责任椎间盘并行脊柱融合等,但尚无延缓IDD、改变疾病进程的治疗方案。近年的研究表明,富血小板血浆(PRP)有望抑制椎间盘退变,延缓疾病进程。故本文拟通过文献回顾对PRP治疗IDD的现状进行汇总分析。

1 PRP简介

PRP是通过离心的方法从自体血提取处理的血小板浓缩物。血小板可释放超过3000种的活性蛋白,血小板内含3种分泌颗粒:α颗粒,致密颗粒和溶酶体。α颗粒是储存分泌蛋白的主要颗粒,主要为黏附蛋白、凝集因子及其抑制剂、纤溶因子及其抑制剂、蛋白酶/抗蛋白酶、生长因子、有丝分裂因子、趋化因子、细胞因子、抗菌蛋白等。溶酶体内含蛋白酶,如组织蛋白酶、弹性蛋白酶、磷酸酶、糖苷酶。生理条件下,血小板主要起止血作用。血管损伤时,血小板发生黏附和聚集,形成血小板凝块,同时血小板激活,促进纤维蛋白凝块形成,并释放凝血因子,发挥止血作用。此外,血小板还可释放生长因子,促进炎症反应和再血管化,加速上皮再生,促进愈合。

2 PRP的组分及生物学效应

EHRENFEST等[8]提出了较为公认的PRP分类方法,根据PRP中白细胞和纤维蛋白的含量,将其分为4类:纯富血小板血浆(P-PRP),其中白细胞和纤维蛋白含量较低;富白细胞和血小板血浆(L-PRP),其中白细胞含量较高,纤维蛋白含量较低;纯富血小板纤维蛋白(P-PRF),其中白细胞含量较低,纤维蛋白含量较高;富白细胞和血小板纤维蛋白(L-PRF),其中白细胞和纤维蛋白含量均较高。DELONG等[9]则根据血小板的数量、血小板激活状态和白细胞数量提出了PAW分类系统。

近年来,PRP被广泛应用于组织再生和组织修复,尤其是在运动医学领域,即使是对肌腱、韧带、软骨等愈合潜能低下的组织,PRP也具有一定的临床作用[10-11]。来自10个随机对照研究共1069例膝骨关节炎患者的荟萃分析表明,在疼痛缓解和功能改善方面,PRP注射显著优于安慰剂和透明质酸[12]。PRP的组织修复作用与其内的多种因子密切相关,包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-β1、血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、干细胞源性生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)-1、碱性成纤维生长因子(bFGF)、结缔组织生长因子(CTGF)等[13]。这些细胞因子可促进干细胞分化,促进组织细胞增殖和细胞基质合成。血小板还可释放各种趋化因子和趋化因子受体,调节免疫反应,避免白细胞过度募集。

3 PRP的活化

PRP的活化是影响实验结果的重要因素之一。PRP活化后,可释放含有大量生长因子的α颗粒。体外实验中,需要特别注意进行PRP的激活,并使用可溶解生长因子的介质进行细胞培养,以确保PRP释放的生长因子能有效发挥作用。较为推荐的激活方法是进行反复的冻融(不少于6次)[14],因为该技术不需添加其他的激活物。动物研究或临床研究中可进行内源性激活或外源性激活,常用的方法包括添加氯化钙、凝血酶,或反复的冻融,或使其暴露于胶原。PRP体内注射后常因为接触胶原而激活,但激活程度难以控制,不同个体差异较大[15]。

4 PRP治疗IDD

近年来,有学者尝试探索PRP治疗IDD的可能性。来自体外实验的证据表明,PRP可有效促进髓核细胞增殖、纤维环细胞增殖和细胞外基质合成,抑制细胞凋亡和炎症反应,进而修复椎间盘和缓解症状[14]。动物实验则表明,PRP可有效恢复小鼠、大鼠和兔子等动物的椎间盘高度,减少组织学退变,磁共振T2信号恢复[16]。NAGAE等[17]首次报道了PRP抑制IDD的有效性。采用髓核摘除的兔子作为动物模型,以水凝胶作为PRP的载体,进行椎间盘内注射,发现PRP可增加蛋白聚糖合成,恢复髓核细胞超微结构,延缓椎间盘退变。值得注意的是,无载体的PRP椎间盘内注射未能抑制IDD,提示需要有效防止PRP流失并控制PRP的释放才能达到疗效。

基于这些有利的分子生物学实验和动物实验结果,有学者开始把PRP应用于临床实践。最早在2011年,AKEDA等[18]纳入6例盘源性腰痛患者,进行责任椎间盘的PRP盘内注射,并进行6个月的随访,发现患者的疼痛评分显著改善,且未观察到不良反应。LEVI等[19]纳入22例盘源性腰痛患者,进行前瞻性的临床观察,在6个月随访时,47%的患者疼痛缓解超过50%。HUSSEIN等[20]进行了目前为止最大规模的临床观察,纳入104例慢性腰痛患者,进行每周1次共6次的盘内注射PRP,结果总有效率为71.2%,未观察到相关并发症。同在2016年,TUAKLI-WOSORNU等[21]报道首个随机对照研究,以2∶1的比例分配治疗组和对照组患者,随访时间为1年,发现治疗组的临床疗效显著优于对照组。该研究为PRP治疗IDD提供了较高级别的临床证据。更高级别的证据来自最新发表的阳性对照研究。BISE等[22]进行了前瞻性的非随机对照研究,以1∶1的比例纳入了60例患者,随访时间为6周,发现硬膜外PRP注射的临床结果与硬膜外激素注射类似,未观察到相关的并发症。RUIZ-LOPEZ等[23]进行了类似的随机对照研究,以1∶1的比例纳入50例患者,随访时间为6个月,发现在1个月时,硬膜外激素注射的效果较好,且在3个月和6个月时硬膜外PRP注射的效果更优。

5 小结与展望

目前,支持PRP的临床证据数量相对较少,研究纳入的样本量偏小,证据质量等级相对不高。但现有的基础实验研究表明,PRP可有效抑制IDD;临床研究表明,PRP注射可有效改善腰痛。今后,可进行更大规模、更大范围的临床应用探索,具体方向包括观察PRP对IDD的作用,纳入更多的患者进行临床观察,探索PRP的最佳组分和注射方式等。

目前,尚无探索PRP修复纤维环缺损的临床研究。临床上,腰椎间盘突出症所致的腰腿痛临床发病极为广泛,且其中相当一部分患者需接受手术治疗。椎间孔镜技术作为治疗腰椎间盘突出症的新技术,具有创伤小、出血少、术后恢复快、患者心理负担小且易于接受等优点,但其复发率相对较高[24]。PARK等[25]分析1900例患者,报道其复发率为11.0%,其中一个原因是手术治疗后椎间盘的纤维环缺损持续存在,纤维环破裂口较难愈合,瘢痕愈合强度欠佳。因此,未来PRP的重要研究方向之一是在孔镜手术后进行PRP注射,观察PRP能否有助于修复纤维环的缺损,降低腰椎间盘突出的复发率。

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收稿日期:2022-02-05;修回日期:2022-03-26

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