复发性多软骨炎的诊治进展

郑仕钰　郑在勇　王洁　廖艳　许琼　刘世平

【摘 要】 复发性多软骨炎较罕见，是与自身免疫相关的疾病，可表现为全身任意软骨及富含黏多糖组织的反复炎症。由于复发性多软骨炎发病早期表现多样，常不典型，故易漏诊、误诊。为提高诊断率，新的诊断技术和临床体征可适当纳入现有诊断标准。目前尚缺乏标准化的治疗指南，未来有待制定标准化的治疗方案。文章对复发性多软骨炎的文献报道进行系统回顾，对复发性多软骨炎临床特点、诊治进展予以综述，以期提高临床医生对本病的认识，做到早诊断、早治疗，延缓病情进展，改善患者预后。

【关键词】 复发性多软骨炎;临床表现;诊断;治疗;综述

复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）为少见的免疫性疾病，可涉及所有软骨及具有相似成分的组织，临床症状多与此类组织的反复炎症表现及功能损害有关。1923年WARTENHORST首次报道本病，1960年PEARSON等报道了相似的病例，并将其命名为relapsing polychondritis[1]。由于本病的罕见性，目前关于RP的文献多为临床个案报道。据报道，PR的发病率为0.71/100万，但由于极易漏诊和误诊，真实发病率可能高于此[2]。发病年龄常在30～60岁，平均发病年龄50岁，无明显性别差异[1]。由于RP早期表现多样，起病多隐匿，亦可急性起病，临床罕见，且无特异性检查可确诊，极易误诊、漏诊，延误最佳治疗时机，造成不可逆损害，预后较差。

1 发病机制

RP的发病机制仍不完全明确，可能与具有遗传易感性的个体在多种理化因素如创伤、感染、药物等的影响下暴露出基质抗原，引起机体启动一系列针对软骨组织、关节滑膜、肾小球及肾小管基底膜、气管黏膜、心瓣膜、葡萄膜等组织自身免疫反应有关[1，3-4]。遗传学研究发现，HLA-DR4是RP的主要危险等位基因，而器官受累的严重程度与HLA-DR6之间存在负相关关系[5]。目前，RP的特异靶抗原尚不明确，Ⅱ型胶原蛋白及基质蛋白-Ⅰ可能为其潜在靶抗原[6]。研究发现，细胞和体液免疫都可参与其中[7]。

2 临床表现

RP可表现为全身任意软骨及富含黏多糖组织的反复炎症。患者起病隐匿，可有发热、体质量减轻、乏力等非特异性全身表现，亦可急性起病。RP可累及耳软骨、鼻软骨、关节、喉或气管/支气管软骨、心血管、皮肤、神经系统、肾脏和眼[4-5]，出现明显的局部症状。①耳软骨炎：多双侧受累，最多见于内耳，耳部受累可提示本病[8]。初期耳部红、肿、热、痛，后期因炎症反复发作导致耳部塌陷畸形（以菜花耳为特征）、外耳道萎缩、听力受损。②鼻软骨炎：患者可有鼻底疼痛，偶有肿胀，鼻梁胀满感，偶有鼻中隔远端肿胀压痛引起局部炎性体征。后期鼻梁塌陷，出现“鞍鼻”畸形。③关节病变：为RP患者的第二常见症状，关节受累主要表现为急性、不对称性、间歇性、非侵蚀性多节炎或寡关节炎，影响掌指关节、近端指间关节、膝关节，踝关节、手腕关节、跖趾关节和肘关节较少累及。④喉或气管/支气管软骨炎：约半数患者累及气道，早期可有咳嗽、咳痰、声嘶、胸闷，晚期出现喉及气管狭窄、塌陷、通气障碍。由于呼吸道结构的慢性进行性损害，患者常并发反复呼吸道感染。因呼吸道受累的非特异性表现，RP患者常常被误诊为慢性支气管炎、肺炎、哮喘等常见呼吸道疾病。⑤血液系统病变：可有贫血、血小板减少等表现，有相关报道认为RP与淋巴瘤、骨髓增生异常综合征有所关联[2，7]。⑥心血管病变：心血管并发症被认为是引起RP患者死亡的第二大原因，可表现为瓣膜性心脏病、主动脉瘤、主动脉夹层、心肌炎、心包炎和全身性血管炎。房室传导阻滞为RP的主要电生理异常，而主动脉关闭不全为最常见并发症[9-10]。⑦皮肤病变：常表现为口疮、四肢结节、紫癜和丘疹、瘀斑、荨麻疹，与血管炎有关的远端溃疡和坏死[10-12]，多不具有特异性。⑧神经系统病变：症状通常与中枢或周围神经系统的伴发血管炎有关，可表现为头痛、脑膜炎、边缘性脑炎、脑梗死、共济失调、癫痫等。曹晓宇等[13]对33例RP神经系统病变病例进行回顾性分析发现，RP患者可同时出现周围神经系统和中枢神经系统受累，且最常见的受累表现为脑炎与缺血性卒中。⑨肾脏病变：约22%的RP患者发生肾损害，有微血尿和（或）蛋白尿、肌酐异常表现;但活检证实的肾病报告的只有不到10%的患者，且近年来RP肾损害的报道已下降。DION等[10]认为，既往报道中的肾损害可能需与ANCA相关血管炎等鉴别。⑩眼部病变：可出现巩膜炎、结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎。相比高加索人，中国青少年更有可能表现出眼部炎症[14]。

3 辅助检查

红细胞沉降率、C反应蛋白及嗜酸性粒细胞升高常见于RP急性期。据报道，RP可同时伴随其他自身免疫病，如类风湿关节炎、ANCA相关血管炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等。此时，可出现类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、补体等相关指标明显异常，故检测相关抗体具有较好的鉴别意义[15-16]。

胸部CT、纤维支气管镜、肺功能检查可提供呼吸系统早期受累证据[17]。呼吸系统受累者，阻塞性通气功能障碍为肺功能检查主要表现。胸部高分辨CT可见气管/支气管管壁弥漫性增厚及钙化、管腔狭窄、肺间质纤维化、感染征象。纤维支气管镜镜下可见气管/支气管黏膜弥漫性充血水肿和软骨环肿胀，晚期出现气道壁变软、软骨环消失、气道塌陷。取受累组织活检，早期见软骨边缘炎性细胞浸润，后逐渐侵及软骨细胞，致其变性、凋亡、纤维化[1，6]。近年来研究发现，18氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）可在炎症组织中积累。使用18F-FDG PET/CT评估炎症条件，可用于监测风湿病包括RP的疾病活动和治疗反应[18]。RP患者的18F-FDG PET/CT主要表现为受累软骨区域代谢活性增高[19]，因此，18F-FDG PET/CT有助于RP的早期诊断及定位活检部位。亦有相关研究认为，18F-FDG PET/CT在诊断RP气道受累方面似乎既不敏感也不特异，且在定位活檢部位和监测激素治疗反应方面的实用性有限[20]。王振刚等[21]基于127例年龄≤60岁的RP患者听力损失研究提出，与耳声畸变发射频段异常对应的纯音测听寡频段异常可作为早期听力损失的诊断指标，故尽早行听力检测有助于RP早期诊断。

4 诊 断

目前，RP需结合患者病史、临床表现、实验室检查、影像学检查、组织活检做出诊断，必要时可行诊断性治疗以鉴别。目前的诊断包括Mcadam标准、Damiani标准、Michet标准等[1，22]。据蒋黎等[23]研究表明，Damiani诊断标准敏感性较强。因患者首发症状多样，且无法仅依靠特异的检查确诊，诊断延迟甚至误诊频繁发生。我国患者误诊率高达47%，平均诊断时间延迟14.4个月[14]。英国一项队列研究表明，RP患者从首发症状发作到被诊断之间通常存在明显的延迟，从首次报告症状到诊断的中位时间为1.9年，而呼吸系统症状与最长的诊断延迟时间有关，中位时间为10.4年[2]。相比成人，儿童患者的诊断延迟时间更长，平均为5年[7]。

DION等[24]将RP分为3型：血液型、呼吸型、轻微型。伴有骨髓增生异常归为血液型，该型多发于年龄>55岁的男性，≥8个器官受累，与死亡相关;气道受累的患者归为呼吸型，发病年龄多≤55岁，该型与感染及入住ICU相关，57%有肺功能异常;其余临床表现类型归于轻微型，该型多无严重并发症，预后较好。

目前，可应用RP活动性指数（RPDAI）评价疾病活动及严重程度，预测预后。RPDAI在

2012年由27位国际专家经过4轮Delphi调查筛选出27个项目，涉及肾脏、呼吸道、耳、心脏等器官，每个项目权重1～24分，最高得分265分，建议评估前先观察28 d，该指数仅评价活动性[25]。为进一步评估RP不可逆的损害，2019年24位国际专家参与制定了损害指数（RPDAM）评估疾病损害程度，建议评估前损伤持续存在至少3个月，涉及耳鼻喉、心血管、血液系统等17个项目，优势在于将RP的病程及器官受累情况相结合[26]，损害指数的出现，可与RPDAI互为补充。

5 治 疗

由于缺乏循证医学治療指南，RP的治疗仍属经验性[1]。治疗目标是抑制免疫系统介导的炎症损伤[5]。糖皮质激素为RP患者主要治疗用药。秋水仙碱、氨苯砜可用于早期轻症患者控制病情。非甾体抗炎药用于仅累及鼻、外耳或关节的轻症患者[5]。当患者发生严重靶器官损害，包括全身性血管炎、心脏受累、眼部病变、多软骨炎、气道损伤等，需大剂量激素冲击治疗，迅速控制病情，后逐渐减量至维持剂量。而气道受累患者常因并发呼吸道感染，需同时应用抗生素控制病情。需要注意的是，长期使用类固醇控制炎症损害过程时，应注意使用其他药物避免类固醇的不良反应。目前，已有中医药治疗RP的相关报道[27-28]，用于RP的辅助治疗。免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环磷酰胺等）不作为RP的常规应用，常用于激素治疗无效、治疗后复发或为减少激素剂量而与其联用。生物制剂正在成为对抗自身免疫性疾病包括RP的新武器，如抗肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1受体拮抗剂、利妥昔单抗等。据报道，托珠单抗可能成为中枢神经系统受累的RP患者的首选用药[29]。但由于目前应用生物制剂治疗RP病例数量较少，且治疗结局不一，其安全性及有效性尚待进一步论证。介入及外科治疗往往是晚期严重并发症的有效治疗手段[30]。尤其是气道、心脏瓣膜等结构破坏时，常需要借助外科及介入治疗。郭志华等[31]报道11例RP所致喉气管狭窄采用外科干预后，拔管率达91%，最长随访时间7年，随访效果良好。当患者气道严重损害时，体外膜氧合（ECMO）或可成为气道管理的有效方式[32-33]。

早期治疗对于改善RP预后特别重要，这就要求临床医生早期识别与诊断。同时，专业的护理知识和基于证据的治疗方法对于RP患者也是非常重要的，而这正是目前所欠缺的[34]。尤其是气道受累时不仅需要药物治疗，还需规范的气道管理、稳定期的肺功能训练[35]。据报道，RP的主要死亡原因是RP引起的呼吸衰竭，其次是肺部感染及心血管事件[14]。DION等[24]研究发现，与死亡相关的因素包括男性、心脏受累、血液系统肿瘤。近年来，由于更好的治疗策略与对并发症的管理，RP患者的生存率已从1986年的55%提高到1998年的94%[3]。在DION等[24]的一项大型成人单中心研究中，10年生存率为91%。可见，RP早期规范治疗与管理对于患者预后十分重要。

6 小 结

综上所述，目前认为RP主要与免疫系统介导的炎症反应有关，其具体机制尚不完全明确。RP可累及全身软骨组织及与其有相似成分组织，临床表现也与软骨或富含黏多糖组织的炎症损伤有关。RP的罕见性与临床表现的变异性为临床诊治工作带来挑战，诊断延迟与误诊时有发生，导致疾病预后较差。近年来，随着检查技术的发展及对本病研究的深入，为提高诊断率，新的诊断技术和临床体征可适当纳入现有诊断标准，提高诊断的敏感性。目前，尚缺乏标准化的治疗指南，未来有待大样本多中心的临床随机对照试验提供证据，制定标准化的治疗方案。同时，由于本病的反复性、进展性、潜在致死性的特点，尤其是当患者有气道、心脏等靶器官损害时，在患者回归社区后，如何对患者进行有效的健康管理与支持，仍有待进一步探索。

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收稿日期：2022-01-04;修回日期：2022-02-22