丁苯酞软胶囊联合阿加曲班注射液治疗进展型脑梗死的临床疗效及对远期复发风险的影响

吴金彦（天津市静海区医院,天津 301600）

脑梗死又称为缺血性脑卒中（Ischemic stroke），是临床上最为常见的一类缺血性脑血管疾病。相关流行病学研究显示，2020年，中风是全球第二常见的死亡原因，有620万人死于缺血性脑卒中，约占总死亡人数的11%[1-2]。从1990年-2020年，发达国家的中风数量减少了约10%，而发展中国家的中风数量增加了10%。总的来说，三分之二的中风发生在65岁以上的人群中[3-4]。

南亚人群罹患脑梗死的风险明显高于其他地区，该地区脑梗死人数占全球中风死亡人数的40%[5]。患者发病后48h-72h内则可能发展为进展型脑梗死，神经功能缺损越来越严重，在临床上该疾病具有较高的发病率和死亡率。进展型脑梗死的产生和脑栓塞、脑缺血有着密切的关系，该疾病的治疗在很大程度上受到了时间窗的影响，若不能及时进行溶栓治疗则可能威胁到患者的生命安全[6-7]。临床上，经常采用丁苯酞软胶囊和阿加曲班注射液进行治疗，这两种药物的抗凝作用非常显著，能够抑制血小板聚集，改善神经功能缺损情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年8月-2020年8月在天津市静海区医院收治的进展型脑梗死的患者98例作为研究对象，按照单双号均分成两组，每组49例患者。对照组：年龄40-76岁，平均年龄在（63.8±12.3）岁，男、女患者比例为26∶23，其中前循环梗死患者31例、后循环梗死患者18例。观察组：年龄43-78岁，平均年龄在（65.3±12.5）岁，男、女患者比例为28∶21，其中前循环梗死患者28例、后循环梗死患者21例。两组进展型脑梗死患者基线资料有可比性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组：给予49例进展型脑梗死患者实施单药丁苯酞软胶囊进行治疗，具体治疗方法如下：丁苯酞软胶囊每次服用0.2g，每天服用3次，连续服用14天[8]。观察组：给予进展型脑梗死患者实施丁苯酞软胶囊联合阿加曲班注射液进行治疗，具体治疗方法如下：丁苯酞软胶囊每次服用0.2g，每天服用3次；阿加曲班注射液60mg维持48小时，再以10mg每日两次连用5天，或10mg每日两次连用10天[9]。

1.3 效果观察 分别为两组进展型脑梗死患者实施了不同的治疗方法后，首先对临床疗效进行评估：①治愈：患者的神经功能缺损评分降低程度超过90%，临床症状消失；②治疗有效：神经功能缺损降低＞50%，临床症状有所好转；③治疗无效：患者的神经功能缺损评分降低程度不超过50%，临床症状无任何改善迹象。然后统计两组进展型脑梗死患者治疗后不良反应发生率，其中包括肝功能损伤、出血、消化系统不良反应等。同时对两组患者进行随访12个月，观察随访期间两组患者再发脑梗死风险有无差异。

1.4 统计学分析 采用STATA8.2统计软件（http://www.stata.com;Stata Corporation，College Station，TX）进行数据处理，患者年龄等计量资料采用（±s）表示，行t检验，临床疗效等计数资料采用率表示，行χ2检验；治疗后脑梗死再发风险采用log-rank检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组进展型脑梗死患者临床疗效对比 观察组总有效率为91.8%，对照组总有效率为71.4%，两组进展型脑梗死患者的临床疗效差异具有统计学意义（P＜0.05）。详细数据如表1。

表1 两组进展型脑梗死患者临床疗效对比

2.2 两组进展型脑梗死患者不良反应发生率对比 观察组不良反应发生率为14.3%，对照组不良反应发生率为12.2%，两组进展型脑梗死患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。详细数据如表2。

表2 两组进展型脑梗死患者不良反应发生率对比

2.3 两组患者再发脑梗死风险比较 两组治疗后随访12个月，对照组再发脑梗死12例，而观察组再发脑梗死4例，观察组12个月内再发脑梗死风险明显低于对照组且有统计学差异（HR=0.29，95%CI：0.12-0.86，P＜0.05），见图1。

图1 两组患者治疗后12个月内再发脑梗死风险比较

3 讨论

脑梗死（cerebral infarction）又称缺血性脑卒中，是临床上较为常见的一类脑血管疾病。相关流行病学研究显示，2017年，约有690万人患有脑梗死，340万人患有出血性中风[10]。1990年-2020年间，发达国家每年发生的脑梗死数量减少了约10%，而发展中国家增加了10%[7]。部分脑梗塞患者发病后，病情迅速进展，神经功能受损严重，预后较差。临床上，进展型脑梗死的发病机制为经过专业治疗后，病情仍然加重的一种脑梗死，往往是在病情发作后6小时-1周内恶化[11]。缺血性中风的发生是由于部分大脑失去血液供应，从而引发缺血级联反应。如果缺氧超过60-90秒，脑组织就会停止功能，大约3小时后将遭受不可逆的损伤，可能导致组织死亡。当在循环系统的其他地方形成的栓子，通常是由于心房颤动而在心脏或颈动脉中形成的栓子断开，进入脑循环时，便引发栓塞性梗死。

随着缺血脑组织中氧气或葡萄糖的消耗，三磷酸腺苷（ATP）等高能磷酸盐化合物不再产生，导致组织细胞存活所需的能量依赖性过程（如离子泵）消失[12]。这引发了一系列相互关联的事件，导致神经细胞损伤和死亡。神经元损伤的一个主要原因是兴奋性神经递质谷氨酸的释放。神经系统细胞外的谷氨酸浓度通常由所谓的摄取载体维持在较低水平，该载体由穿过细胞膜的离子浓度梯度（主要是Na+）提供动力。然而，中风切断了氧气和葡萄糖的供应，而氧气和葡萄糖为维持这些梯度的离子泵提供动力[13]。结果导致跨膜离子梯度下降，谷氨酸转运体逆转方向，将谷氨酸释放到细胞外空间。谷氨酸作用于神经细胞的受体（尤其是NMDA受体），产生钙离子，激活消化细胞蛋白质、脂质和核物质的酶。钙内流还可能导致线粒体失效，进而导致能量消耗，并可能因程序性细胞死亡而触发细胞死亡。

丁苯酞是芹菜油中的化学成分之一，丁苯酞可能有助于治疗高血压，并可能具有神经保护作用。2002年，丁苯酞在中国被批准用于治疗脑缺血。丁苯酞在人体内经历了广泛的代谢，其在人体血浆中的主要代谢物为3-OH-NBP、10-OH-NBP、10-CONBP、11-COOH-NBP。在临床前和临床研究中观察到轻微的副作用。丁苯酞的次要生物活性途径被证明是通过3-OH-NBP的硫酸化来介导的[14]。

阿加曲班注射液属于直接凝血酶抑制剂的一种，能够抑制凝血酶结合，减少血栓的形成。将两种药物结合起来能够有效地起到溶栓的作用，药物成分能够透过血脑屏障作用于病灶，促进脑组织血液循环恢复[15-18]。

丁苯酞联合阿加曲班治疗进展型脑梗死疗效更高，且未增加不良反应风险。但由于样本量较小，需要更多样本量的多中心研究进行证实。