基于泛血管医学探讨盐酸罂粟碱治疗血管痉挛所致缺血的临床研究

左瑞敏,王大英,陈志帆,路临毅（.青海制药有限公司,青海 西宁 8008;.中国人民解放军总医院,北京 00039）

1 背景

1990-2016年中国及省级行政区心血管病疾病负担报告中指出，我国心血管病总患病人数2016年高达9380.8万，其中女性（4970.0万）患病数稍高于男性（4410.8万）；患病人数最多的病种为缺血性脑卒中（2409.8万），其次为缺血性心脏病（2290.4万）、外周动脉疾病（2211.8万）、其他心血管病（1464.2万）、心房颤动和心房扑动（874.4万）等[1]。我国居民死亡总数2016年为967.0万，其中心血管病397.5万，占比41.1%，是我国居民的首要死因[1]。其中缺血性心脏病、缺血性脑卒中占居榜首。在中国人群中，30%的缺血性脑卒中和25%的缺血性心脏病同时伴有下肢动脉粥样硬化性疾病。大多数外周动脉血管疾病患者没有症状，但他们发生心肌梗死和卒中的危险显著增高，并且10年内的死亡风险是非外周动脉血管疾病患者的6倍以上[2]。

2 泛血管医学

2.1 泛血管定义 葛均波院士团队对泛血管疾病进行了系统研究，指出泛血管疾病是多学科交叉的研究模式和发展理念，并倡议建立泛血管医学这一新兴学科。泛血管指人体的血管系统，是动脉、静脉、淋巴管等所构成的一个复杂的生命网络，是人体健康的“生命线”和机体重要器官的“灌溉渠”[3]。泛血管疾病的共同病理特征是血管病变，以动脉粥样硬化为主，主要危害心、脑、肾、四肢及大动脉等机体重要器官的系统性血管疾病。广义的泛血管疾病还包括静脉、小血管、微血管、糖尿病、肿瘤、免疫相关的血管疾病。

2.2 泛血管疾病危险因素 泛血管疾病的主要病理改变是动脉粥样硬化，主要表现为血管内膜脂纹、纤维斑块或粥样斑块形成，主要累及大动脉、中动脉，并继发斑块出血、斑块破裂、血栓形成、动脉瘤破裂和动脉粥样硬化性狭窄等病理改变。形成动脉粥样硬化斑块的过程是由众多危险因素对血管内皮损伤而发生的一系列炎性反应，是泛血管疾病的共同病理特征[4]。

动脉粥样硬化形成过程中，早期重要的病理生理改变是内皮细胞功能失调，其引起的内皮细胞病变以及内皮炎是心脑血管疾病与其他脉管系统疾病发生发展的关键因素。内皮细胞功能失调主要体现在以下方面：血管收缩、血管通透性的增加、内皮损伤与死亡、炎症、氧化应激、内皮一氧化氮合酶解偶联、代谢异常（如糖酵解增加）、内皮间充质化、促血栓形成、内皮应激性衰老等[5]。比如在实施球囊扩张成形术、支架介入术等导管机械操作动作时，将不可避免地造成内皮损伤，而内皮损伤又是再狭窄发生的启动因素，其主要机制为：①促进附壁血栓的形成；②释放各种血管活性物质、生长因子和黏附分子等；③促进血管收缩与平滑肌细胞迁移和增殖；④启动一系列血管损伤后的修复反应；⑤促进内膜增生、再狭窄的形成。

研究证实[6]，再狭窄是血管损伤的一种修复反应，是平滑肌细胞增殖的结果。血管中的平滑肌细胞具有维持血管形态和保持血管张力的重要作用。在正常情况下，血管平滑肌细胞处于一种收缩表型[7]，而当其受到生物化学物质、机械刺激作用后会转变成分泌表型，增强迁移、增殖能力，以及增强分泌细胞外基质能力，主要表现为血管的异常收缩或称之为血管痉挛。这些异常变化都会促进血管的再狭窄和动脉粥样硬化等疾病的发生与发展。

3 血管痉挛与泛血管医学

血管痉挛是由于血管平滑肌细胞异常收缩，导致血管狭窄，造成血流量减少，器官组织缺血，严重者可造成管腔完全闭塞。痉挛时间过长，可继发血栓形成，血管栓塞。

3.1 冠状动脉痉挛 1910年，Osler认为冠状动脉粥样硬化时，任何用力都可引起心肌缺血和冠脉痉挛。冠状动脉痉挛综合征（CASS）的病因和发病机制尚未明确，目前已阐明了的相关危险因素中，冠状动脉粥样硬化是CASS的易患因素。若冠状动脉持续痉挛时间过长，可继发血栓形成及栓塞。目前研究提示[8]，CASS常见的发生机制有：①血管内皮细胞结构和功能的紊乱，主要表现为NO储备能力降低，使内皮素/NO比值升高，导致基础血管紧张度增高，在应激性刺激时，内皮素分泌水平升高继而诱发CASS。氧化应激、炎症等因素通过不同机制影响内皮细胞的结构和功能而参与CASS发生。②血管平滑肌细胞的收缩反应性增高，在收缩性刺激因子作用下出现过度收缩。③冠状动脉介入手术中导管、导丝刺激所诱发，如操作粗暴、过大的支架置入均可诱发痉挛。

临床上常见到这样一类心绞痛患者，经侵入性冠状动脉造影检查，高达70%的比例未检出阻塞性冠状动脉狭窄（狭窄程度≥50%），而被误认为是非心脏原因引起的心绞痛症状，最终导致治疗不足。临床上将这种具有可疑缺血相关症状，但造影检查后，没有发现阻塞性冠状动脉狭窄的疾病，定义为非阻塞性冠状动脉缺血（INOCA）[9]。INOCA是指由于冠状动脉微循环障碍或心外膜冠状动脉痉挛而引起的需氧/供氧不匹配导致缺血症状，病变表现为冠状动脉粥样硬化。亚洲心绞痛患者的研究中，约50%的非阻塞性冠心病患者中检出冠状动脉舒缩功能异常，即存在冠脉痉挛。

严重而持久的冠状动脉痉挛可诱发各种心律失常。如左冠状动脉痉挛多表现为室性心律失常，严重者还可发生室性心动过速、心室颤动、甚至猝死；而右冠状动脉痉挛则多表现为心动过缓、窦性停搏或完全性房室传导阻滞。冠脉痉挛所诱发的无症状性心肌缺血较常见，临床具有潜在风险。

3.2 脑血管痉挛 发生脑血管痉挛的患者，脑血流量会减少，并出现意识状态的恶化，造成迟发性、缺血性神经功能恶化，临床表现类似脑梗死，如出现：偏瘫、语言障碍、感觉障碍、意识障碍等。因此早期诊断脑血管痉挛，尽早采取有效的防治措施是极为关键的环节，从而避免和减少脑血管痉挛的发生、改善预后。但脑血管痉挛的发生机制复杂，而且一旦发生，预后不良，病死病残率较高。

已知的脑血管痉挛发生的病理生理机制有：①血管壁的炎症和免疫反应；②血块压迫、血管壁营养障碍等导致血管壁结构破坏；③氧合血红蛋白氧化成高铁血红蛋白并释放氧自由基造成的血管壁损伤；④各种血管活性物质，如5-HT、儿茶酚胺、血红蛋白及花生四烯酸代谢产物的缩血管作用；⑤血液及手术器械对血管壁的机械性刺激；⑥颅内压增高，过量脱水治疗而不及时补充血容量。以上各种理化因素，均可导致血管壁平滑肌细胞膜通透性改变，Ca2+内流增加，同时细胞内钙库释放增多，最终导致平滑肌细胞内钙离子浓度增加，促使血管平滑肌发生异常收缩，导致血管痉挛[10]。

临床医师已广泛关注脑血管痉挛，如能及时发现血管痉挛，一般不会造成严重后果，但痉挛时间较长可能会造成脑缺血或卒中发生，一旦出现血管痉挛，可给予抗痉挛药物，如罂粟碱。

4 盐酸罂粟碱

罂粟碱系由鸦片中提出的一种有效成分，多年来用作血管扩张药。但因含量低、产量少，现已采用化学合成的方法进行生产，未见有成瘾性症状，对缺血性脑血管病、冠心病心绞痛及心肌梗塞后心绞痛均有一定效果。其临床常见注射剂型和口服常释剂型。口服剂型相较于注射剂型更安全，无配伍禁忌，使用起来更方便，患者的依从性更强，且经胃肠内给药，无窃血风险，临床应用更放心。目前临床应用较多采用序贯治疗，如初期采用胃肠外给药（静脉给药）2-3天，待临床症状基本稳定、病情改善后，改为口服治疗。

盐酸罂粟碱的临床药理作用主要表现为：①扩张血管，对磷酸二酯酶有强大的抑制作用，使组织内环磷酸腺苷（cAMP）含量增加，从而扩张血管；②改善缺血，阻止血管平滑肌细胞膜的Ca2+内流；对脑血管、冠状血管和外周血管都具有松弛作用，降低血管阻力，改善缺血；③解除血管平滑肌痉挛；④抗血栓形成，提高血小板及平滑肌内cAMP浓度，降低血液黏稠度；抑制血小板聚集，有抗血栓形成作用；⑤镇痛作用。

4.1 治疗冠脉痉挛所致的缺血 王云川[11]等人研究表明，经皮冠脉介入治疗（PCI）无复流现象机制，包括冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、微血管痉挛、血小板激活并聚集、远端血栓或动脉粥样斑块碎屑栓塞、氧自由基介导的内皮损伤、炎症反应等。同时在PCI治疗过程中，内皮损伤、氧化应激及炎症反应等因素再次激活血小板，启动新一轮血栓形成，进一步加重微循环障碍，导致无复流发生。近年研究发现[12]，罂粟碱可以改善组织的血液循环，减少缺血组织的氧自由基，促进新生血管形成以及减少组织炎症反应，其改善PCI无复流的机制主要表现为：①减除冠脉痉挛；②减少组织氧自由基的损伤，减少微循环的阻塞；③扩张微血管，改善心肌灌注及心功能；④抗氧化及减轻心肌炎症反应，促进血管生成。

李永旺[12]等人研究证实，急性心肌梗死（AMI）行急诊PCI出现无复流，给予罂粟碱，可以改善冠脉血流，增加心肌灌注，缩短无复流恢复时间，减少术后心绞痛及心血管不良事件的发生率。曾德银[13]等人研究证实，罂粟碱联合替罗非班用于PCI术能够减轻心肌损伤程度，较单纯替罗非班冠脉内注射更为有效地抑制血小板活化及炎症反应激活，进而减轻心肌损伤程度。许岩[14]等人研究发现，口服盐酸罂粟碱片治疗心肌缺血伴心肌梗死能够进一步抑制心室重塑，并改善相关炎性因子水平，对于控制患者病情具有积极的作用。口服盐酸罂粟碱片30-60mg亦可缓解心前区持续性疼痛。此外，程红珍[15]研究观察发现，罂粟碱还可用于室性心动过速、早搏等心律失常，在一定程度上可以预防心肌梗死后心律失常的发生。

4.2 治疗脑血管痉挛所致的缺血 缺血性卒中分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、脑栓塞、小血管闭塞性脑梗死、脑分水岭梗死、出血性脑梗死、其他病因脑梗死、原因不明脑梗死[16]。研究表明：降低急性缺血性脑卒中患者的病死率及致残率的关键在于尽早开通闭塞血管，恢复脑血流再灌注。对于因为血管痉挛导致的缺血性卒中可考虑使用扩血管治疗，如应用盐酸罂粟碱。中国中医科学院临床医学基础研究所Shuang Guan[17]等人研究表明，罂粟碱可以有效地减少缺血性脑梗死的体积，因此在临床上有治疗脑缺血的潜力。罂粟碱激活的经典途径和生物过程都主要与免疫应答有关，尤其与炎症有关，它在脑缺血和缺血再灌注中起着重要作用。罂粟碱显著激活的一个典型途径是IL-17信号通路，其与免疫应答相关；IL-6、IL-23、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、核因子受体活化因子kB配体、p38-MAPK和核因子kB（NF-kB）均被激活，它们是IL-17信号通路中对炎症起重要作用的细胞因子。该团队的发现与先前的研究一致，表明罂粟碱在预防血管痉挛和抗炎作用方面具有免疫调节作用。

罂粟碱具有解除血管痉挛、降低神经功能损害的作用，对于痉挛性以及非痉挛性脑动脉均具有选择性扩张作用，能够起到预防和治疗血管痉挛的作用。罂粟碱具有Ca2+内流抑制作用，可有效缓解缺血性脑水肿症状。罂粟碱主要是通过直接松弛脑血管平滑肌而起到抗血管痉挛作用，而不依赖细胞外Ca2+，故可避免低血压等不良反应。李敏辉[18]研究表明，盐酸罂粟碱治疗蛛网膜下腔出血后血管痉挛的疗效优于尼莫地平，能够更好地控制血管痉挛。王时强[19]等人证实，临床上早期介入治疗应用于颅内动脉瘤破裂，可提高栓塞改善效果，且治疗期间在术中、术后应用罂粟碱等综合措施，防治脑血管痉挛效果显著，可进一步改善疾病预后效果。郭海城[20]等人临床观察罂粟碱配合抗凝治疗房颤致脑栓塞的分析，表明罂粟碱主要能解除平滑肌，特别是血管平滑肌的痉挛。它能够通过松弛血管平滑肌，扩张血管，使脑血管阻力降低，因此被用于脑栓塞的治疗。

另有关于偏头痛的治疗，张智辉[21]临床治疗分析，经TCD证实为脑血管痉挛的头痛发作患者，需选用扩血管药物：盐酸罂粟碱，用于重症偏头痛。罂粟碱可扩张小动脉，解除血管痉挛，松弛平滑肌，降低血管阻力，改善脑循环，减轻头痛。剂型规格为每片30mg，成人常用量每次30-60mg，一日3次口服。小儿每次1.5mg／kg，一日3次口服，最大量不得超过成人量。

4.3 治疗外周血管与内分泌疾病 下肢动脉硬化闭塞（ASO）是血管外科常见疾病，随着人们生活习惯及饮食习惯的改变，下肢动脉硬化闭塞发病率逐年提高。据卫生部门统计，2016年全球ASO患病人数超过2亿，尤其在老年人群中，ASO发病率高达15%。对ASO患者的治疗可采取血管重建的治疗方式，患者住院时间短，治愈率高。李俊峰[22]等研究发现，对下肢动脉硬化闭塞腔内治疗患者同时联用罂粟碱，可有效改善患者血流动力学参数，患者治疗显著提高，总有效率达97%。

杨红英[23]研究证实，罂粟碱联合前列地尔应用，可明显改善糖尿病合并周围神经病变疼痛，可显著改善患者的疼痛程度，降低患者的疼痛频率，缩短患者的疼痛持续时间。刘栋[24]观察表明，盐酸罂粟碱片应用于糖尿病足治疗中能够促进创面愈合，调节氧化应激指标。罂粟碱扩张周围血管，防治血管平滑肌痉挛，促进外周血管阻力的降低，具有增强创面愈合的效果；抑制磷酸二酯酶，使体内环磷酸腺苷的浓度增加，触酶从细胞质移出，促进氧化应激指标的调节，进一步促进创面的愈合。何静[25]采用中西医结合的方式治疗糖尿病足，研究表明，罂粟碱可直接抑制血管平滑肌痉挛，扩张血管，降低外周血管阻力，对周围血管栓塞性疼痛、跛行、溃疡灶均有较好的治疗作用。

4.4 治疗肾脏疾病 罂粟碱可改善心、脑、肾的血循环，增加肾小球滤过率，尿量增多，冲击尿路，有利于结石的排出，冲洗尿路，有利于炎症的消退。应用罂粟碱治疗肾绞痛，效果优于654-2（或阿托品），避免患者出现心慌、眼花、口干、排尿费力等症状，亦可替代杜冷丁等毒麻药，避免患者反复用药成瘾、阿片类恶心呕吐等反应。罂粟碱还有防治血管痉挛、增加内瘘血流、抗血小板聚集等作用，从而能减少动静脉内瘘早期血栓形成及内瘘闭塞，能有效预防内瘘术后炎症反应，促进内瘘成熟。汤梁峰[26]研究证实，在缺血再灌注损伤急性期，应用血管扩张药物罂粟碱，对肾脏组织和肾功能有保护作用，下调趋化因子MCP-1、粘附分子p-selectin表达，其机制是通过改善肾脏内微循环，抑制炎症因子，减轻血管内皮细胞损伤，减轻炎症细胞浸润来实现对肾脏的保护。

4.5 抗肿瘤研究 2018年10月16日，美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的Nicholas Denko教授[27]等人最新发表的一项研究：罂粟碱可以抑制线粒体的氧化反应。研究人员发现[27]，罂粟碱不仅可以使肿瘤细胞对放射治疗更加敏感，且不会影响正常富氧组织对辐射的敏感性。在红外光谱试验中，罂粟碱能在30-40分钟内增加小鼠肿瘤的氧合。在放射治疗前给予罂粟碱单次用药，辐射效果明显增强，加用罂粟碱的辐射效果是单独辐射效果的两倍。罂粟碱作为放射增敏剂在肿瘤模型中取得了一定的成功。

2019年东京理科大学也证实[28]，罂粟碱能抑制恶性脑肿瘤胶质母细胞瘤（GBM）。徐畅[29]等联合应用缓激肽与罂粟碱，发现有开放血肿瘤屏障的作用，研究结果显示，缓激肽与罂粟碱均可引起肿瘤组织ZO-1表达减少，两药联合应用使其表达水平进一步降低。可能与cGMP介导的信号途径下调ZO-1表达水平，进而使TJ通透性增加有关。这与乔文芳[30]等人的研究一致，研究结果显示，缓激肽与罂粟碱联合应用，对血脑屏障开放有协同作用。罂粟碱单用也可以开放血脑屏障。在临床治疗上可以考虑将缓激肽与罂粟碱联用作为血肿瘤屏障开放剂，从而使得抗肿瘤药物能够更大程度到达肿瘤部位。郑州大学第一附属医院Zhou Ting[31]等人研究发现，罂粟碱可以抑制脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞激活。罂粟碱可通过cAMP/PKA和MEK/ERK途径抑制炎症因子，并促进抗炎因子的表达，从而抑制LPS诱导的原发性视网膜小胶质细胞的活化。这为罂粟碱保护中枢神经系统提供了理论依据和实验依据。

4.6 抗病毒研究 2020年，来自美国伊利诺斯州伊文斯顿西北大学的Megha Aggarwal[32]等人研究表明，罂粟碱能抑制流感病毒的感染。罂粟碱通过下调MEK的磷酸化和细胞外信号调节激酶（ERK）来调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。罂粟碱对宿主细胞信号通路的调节可能与病毒核糖核酸蛋白（vRNP）的核保留和流感病毒滴度的降低有关。并且，罂粟碱还能抑制副粘病毒、副流感病毒5（PIV5）、人类副流感病毒3（HPIV3）和呼吸道合胞病毒（RSV）感染[33]。因此，罂粟碱可以作为一种潜在的候选药物，用于广泛的流感病毒和副粘病毒的抗病毒药物。

5 展望

盐酸罂粟碱是经典的血管扩张药物，对血管、心脏或其他平滑肌有直接的非特异性松弛作用，对磷酸二酯酶有强大的抑制作用，增加组织内环磷酸腺苷（cAMP）含量，使平滑肌松弛；抑制腺苷摄取，对平滑肌细胞膜的Ca2+有抑制作用。其对脑血管、冠状血管和外周血管都有扩张作用，降低外周阻力及脑血管阻力，对支气管、胃肠道、胆管等平滑肌均有松弛作用，用于治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏痉挛。

泛血管医学是基于多学科合作和跨学科整合理念的一门新兴学科，在关注冠脉粥样硬化的同时，关注血管内皮细胞功能失调、血管再狭窄，以及相关的血管痉挛和由此产生的各组织缺血，由“以疾病为中心”和“以临床事件为中心”的模式，逐步转向“以患者为中心”和“以促进健康为中心”的全方位、全周期管理理念。