血清、唾液基质金属蛋白酶-9水平在口腔鳞癌中诊断价值

高永强，施鹏伟，刘晓晓，师文楷

(1.郑州大学第一附属医院牙周科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院口腔颌面外科，河南 郑州 450052；3.郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 郑州 450052)

口腔鳞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)是口腔最常见的恶性肿瘤，约占口腔颌面部恶性肿瘤的80%，多由癌前病变发展而来[1]。OSCC具有局部浸润性强、易发生颈部淋巴结及全身转移等特点，且多数患者确诊时已经处于中晚期阶段，严重危害患者的身体健康[2]。随着治疗手段的不断发展，OSCC的总体治疗效果得到了很大的进展，但晚期患者的5 a生存率仍较低[3]。因此寻找有效的诊断性肿瘤标志物对OSCC的早期发现及预后改善具有重要意义。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)是降解基底膜和细胞外基质的蛋白水解酶，在多种恶性肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用[4-6]。本研究通过检测OSCC、癌前病变患者血清、唾液MMP-9水平，初步探讨MMP-9是否可作为指示口腔癌变过程的生物学指标，以期为OSCC的临床诊治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2017年6月至2019年12月郑州大学第一附属医院收治的63例OSCC患者为OSCC组，年龄30～75(54.7±11.6)岁，男36例、女27例。纳入标准：1)经病理学检测确诊为OSCC；2)未合并牙周黏膜疾病或其他系统性疾病；3)无长期服药史；4)临床资料完整。排除标准：1)合并其他肿瘤或其他系统性疾病；2)伴有严重肝、肾功能异常。另收集30例OSCC癌前病变(白斑、红斑及扁平苔藓)患者为癌前病变组，年龄32～76(55.4±12.0)岁，男16例、女14例。同时收集无任何口腔病变的健康体检者30例为对照组，年龄31～77(55.9±11.8)岁，男17例、女13例。本研究经医院医学伦理学委员会批准，且所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 观察指标统计OSCC患者的临床资料，包括年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤部位、肿瘤分化程度、TNM分期及有无淋巴结转移等。分别于术前、治疗前及体检时收集OSCC、癌前病变及健康体检者的清晨空腹静脉血、唾液，采用酶联免疫吸附试验试剂盒检测MMP-9水平，操作严格按照试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 3组受试者MMP-9水平比较3组受试者血清、唾液MMP-9水平总体体比较差异有统计学意义(F=42.289，P<0.001；F=47.594，P<0.001)。OSCC 组、癌前病变组血清、唾液MMP-9水平均明显高于对照组，OSCC组血清、唾液MMP-9水平明显高于癌前病变组(P均<0.05)。见表1。

表1 3组受试者MMP-9水平比较 ng/mL

2.2 MMP-9水平与OSCC患者临床病理特征的关系血清、唾液MMP-9水平与肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移有关(血清：t=2.258，P=0.028；t=2.219，P=0.037；t=2.097，P=0.040；唾液：t=2.707，P=0.009；t=2.496，P=0.015；t=2.410，P=0.019)。见表2。

表2 MMP-9水平与OSCC患者临床病理特征的关系 ng/mL

2.3 MMP-9对癌前病变、OSCC的诊断价值以对照组为参照分析血清、唾液MMP-9对癌前病变、OSCC的诊断价值。结果显示，血清、唾液MMP-9诊断OSCC的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.944和0.947，诊断癌前病变的AUC分别为0.779和0.810。以癌前病变组患者为参照分析血清、唾液MMP-9对OSCC的诊断价值。结果显示，AUC分别为0.749和0.795。见图1、表3。

图1 血清及唾液MMP-9诊断癌前病变及OSCC的ROC曲线分析

表3 血清、唾液MMP-9对癌前病变、OSCC诊断效能

3 讨论

OSCC是发生在口腔黏膜最常见的恶性肿瘤，具有发病率高、存活率低、预后不良的特点[7]。侵袭和远处转移是OSCC患者死亡的重要原因。MMP-9是MMPs中的重要成员，与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关[8-10]。国外研究[11-12]发现，MMP-9在OSCC患者血清、唾液及组织中高表达，因此推断MMP-9在OSCC的发生、发展中发挥重要作用。本研究发现，OSCC和癌前病变患者血清、唾液MMP-9水平明显高于对照组，且OSCC患者明显高于癌前病变组，说明MMP-9与OSCC的发生、发展密切相关。本研究分析MMP-9与OSCC临床病理特征的关系发现，血清、唾液MMP-9水平与肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移均有关，提示MMP-9表达的上调可能通过促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，从而参与疾病发生、进展。

目前OSCC的临床诊断金标准主要依赖于活检及组织病理学检查，然而其有创且耗时限制了临床应用[13]。血清肿瘤标志物虽然在OSCC早期诊断中具有一定的诊断价值，但敏感性和特异性有限，漏诊率和误诊率较高。唾液是存在于口腔内的体液，包括口腔黏膜脱落细胞及其分泌代谢产物，当口腔黏膜组织发生癌变时，唾液中的组分也发生改变，因此可作为口腔癌早期诊断的有效检测目标[14-15]。本研究发现，OSCC组、癌前病变组及对照组，唾液中MMP-9水平都高于血清MMP-9。为了评价唾液和血清中MMP-9的诊断性能，根据上述结果进行ROC曲线分析，结果显示，血清、唾液MMP-9水平诊断OSCC的AUC分别为0.944和0.947，诊断癌前病变的AUC分别为0.779和0.810，表明MMP-9对OSCC和癌前病变具有一定诊断价值，且对OSCC的诊断效能较高，有望成为OSCC的早期诊断肿瘤标志物。进一步以癌前病变患者为参照，分析血清、唾液MMP-9对OSCC诊断效能发现，AUC分别为0.749和0.795，提示在MMP-9对癌前病变和OSCC具有一定区分能力。与血清MMP-9相比，唾液中MMP-9可能更适合作为诊断OSCC的单项指标。唾液因子检测具有标本收集简单、安全、无创、可反复取样及检查快捷等优点，具有较强的可行性。此外，唾液中不仅含有蛋白质，还有从口腔中脱落的肿瘤细胞。因此唾液更有利于口腔疾病的诊断。

综上所述，癌前病变和OSCC患者血清、唾液MMP-9水平均明显升高，且与OSCC患者肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移等有关，其对癌前病变和OSCC具有一定的诊断价值。然而，本研究所纳入样本量较少，研究对象来源有一定局限性，可能导致研究结果存在选择性偏倚，后续还需扩大样本量进行多中心深入研究。