儿童青少年尤因肉瘤的预后分析

赵晓旭，胡浩强，陈聚伍

(1.郑州大学第一附属医院急诊外科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

尤因肉瘤(Ewing sarcoma，ES)是一种高度恶性的骨或软组织小圆细胞肿瘤，是儿童和青少年第二大原发性恶性骨肿瘤，对青少年人群的生命健康安全影响较大[1-2]。近些年来随着手术及放、化疗技术的进步，尤因肉瘤患者5 a生存率有了大幅提高。在以往的研究中，研究人员发现患者的生存时间受患者的种族、年龄，肿瘤的首发部位、首次发现时是否转移、大小及治疗方式这些因素的影响，但其存在争议[3-5]。对于婴幼儿、青壮年及老年人，已有相关的生存分析[6-8]，然而对于儿童青少年ES患者并没有大样本量并且系统全面的临床特征和预后因素的研究。因此，为协助临床医生对ES患者预后进行更加个体化的评估以及选择更加适合患者的治疗方案，我们根据ES患者人口分布特征及以往研究不足，针对5～19岁患者进行了系统的分析[9-10]。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料使用监测、流行病学及结果(surveillance, epidemiology and end results, SEER)数据库软件SEER Stat software version 8.3.9选取SEER数据库中2004年至2018年诊断为ES的患者，该数据库包含美国18个州的肿瘤患者的临床信息。患者纳入标准为2004年至2018年诊断为ES的5～19岁患者，排除标准为数据库中信息不完全的患者。经筛选后共纳入959例患者。

1.2 研究变量本研究从SEER数据库中纳入的变量有患者种族、性别、肿瘤首发位置(骨或其余软组织)、肿瘤进展阶段(局限、局部浸润或远处转移)、肿瘤直径(cm)、是否化疗、是否放疗、是否手术、生存时间及生存结局。

1.3 统计学处理采用SPSS 21.0分析数据。计数资料用百分数表示。使用Kaplan-Meier法建立患者生存曲线，将总生存期(overall survival, OS)作为研究结果指标，OS定义为从诊断至因任意结果死亡的时间，单因素分析采用log rank检验分析各组患者生存期差异，多因素分析采用Cox风险比例回归模型[11]。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者临床特征SEER数据库中诊断为ES的患者共3283例，其中1655例为5～19岁，占总人数的50.41%。经筛选后的959例患者中，男562例，占58.60%，女397例，占41.40%；白种人844例，占88.01%，黑种例31人，占3.23%，其他人种共84例，占8.76；首发部位中位于骨的672例，占70.07%，位于其余软组织的共287例，占29.93%；转移阶段处于局限的有310例，占32.33%，局部浸润的344例，占35.87%，远处转移305例，占31.80%；接受化疗的患者938例，占97.81%，未接受化疗患者21例，占2.19%；接受放疗患者488例，占50.89%，未接受放疗患者471例，占49.11%；接受手术患者651例，占67.88%，未接受手术患者308例占32.12%。肿瘤直径<8 cm患者共465例，占48.49%，≥8 cm患者494例，占51.51%。

2.2 生存分析结果纳入的959例患者OS范围为0～179月，中位生存时间为51个月，3 a生存率为70.18%，5 a生存率为62.77%。在单因素分析中，肿瘤进展阶段中处于局限阶段、局部浸润阶段的患者预后要好于远处转移的患者(P<0.001)；未接受放疗的患者预后好于接受放疗的患者(P=0.001)；接受手术的患者预后好于未接受手术的患者(P<0.001)；肿瘤直径<8cm的患者预后好于≥8cm的患者(P<0.001)；性别(P=0.315)、种族(P=0.556)、肿瘤首发部位(P=0.260)和是否接受化疗治疗(P=0.102)这些因素对OS无显著影响。

为控制混杂因素，纳入在单因素分析中确定的危险因素(肿瘤进展阶段、是否接受过放疗、是否接受过手术及肿瘤直径)使用Cox风险比例回归模型分析，结果显示肿瘤进展阶段(P<0.001)和患者是否接受过针对ES的手术(P=0.005)为影响预后的独立因素。见表1，图1、2。

图1 不同肿瘤进展阶段患者生存曲线比较

表1 单因素和多因素Cox风险回归模型分析结果

3 讨论

近些年来，随着研究者对ES治疗理念及治疗方式的进一步探索，临床医生在治疗ES时有了更多科学的治疗方案，ES患者预后较以前明显改善[12-13]。为探索影响青少年ES患者预后的因素，本研究使用SEER数据库，通过单因素和多因素分析对相关因素进行了探索。

我们的研究未发现性别是影响ES患者预后的因素(P=0.315)，这与有关研究[9, 14]结果相同。但未发现种族是影响ES患者预后的因素(P=0.556)，这与有关研究结果不相同[14]。之前的研究认为，ES患者中白种人预后较其他人种好，我们认为这可能是社会经济差异及生物学差异的综合体现。同时，种族是否会影响儿童青少年患者肿瘤的预后是没有定论的，一些研究者报告影响很小[15]，袁晓军[16]研究发现了种族对某种肿瘤患者预后是有明确影响的，这与我们实验结果相符。使用SEER数据库无法得到相关免疫表型、染色体易位等信息，若想进一步了解种族对ES患者预后的影响，需要设计良好的随机对照试验进行探索。我们的研究显示肿瘤首发部位不是影响患者OS的因素(P=0.260)。在研究肿瘤首发部位对患者的影响时，将其分为位于骨或其他软组织，未将其进一步细分。Mounessi等[17]认为骨盆原发的ES患者预后更差，这是由于解剖因素使原发病灶控制难度较大造成的。有学者[9]研究了中轴部位与四肢部位起源的ES，结果显示四肢起源的ES预后较中轴好。若想了解特定起源的ES是否与其他部位预后存在差异，需进行特定部位的进一步研究。

图2 是否接受过手术患者生存曲线比较

ES患者诊断时肿瘤的发展阶段(局限，局部浸润或远处转移)是影响患者OS的因素(P<0.001)，处于远处转移阶段的患者预后最差，局部浸润其次，局限的患者预后最佳，这与有关研究结果相同[9, 14, 18]。这意味着对于ES患者，早期发现并诊断是改善预后的关键。本研究将肿瘤按直径<8 cm和≥8 cm进行分组研究，在单因素分析时显示其对OS有明显影响(P<0.001)，而在多因素分析中未显示其对OS有影响(P=0.153)，我们认为这可能是肿瘤大小与肿瘤发展阶段存在相关造成的，若单独研究肿瘤大小与预后的关系，其影响是确实存在的。在其他相关研究中，尽管研究者对肿瘤大小分类方式不同，但他们认为肿瘤大小对ES患者预后存在影响[9]。有些研究结果未显示出肿瘤大小对预后的差异，这可能是临床医生对不同大小肿瘤的治疗方式不同造成的[5, 19]。

在我们的研究中化疗未显示出对患者预后的影响(P=0.102)，这与以往的研究结果不同[9]，化疗作为ES的基本治疗其作用被广泛认可[20]，研究中未接受化疗的患者共21例，占2.19%，过小的样本量可能是造成误差的原因。放疗的有效性一直存在争议[9]，在我们的研究中单因素分析发现未接受放疗的患者预后较佳(P=0.001)，多因素分析未发现其对患者预后有影响(P=0.812)。放疗常用于无法直接手术的部位或术后边缘阳性的患者[20]，因此其与手术的关系较为密切，这在纳入多因素分析时会造成混杂。在选择局部治疗方案时手术治疗优先于放疗[5, 21-22]，我们认为这也是在单因素分析中未接受放疗的患者预后较好的原因。我们的研究发现，患者是否进行了手术治疗会影响到预后(P=0.005)，未进行手术的患者预后较差，这与之前的部分研究结果不同[9, 23]，但Mirabello等[24]的结果与我们相同。手术是一种有效的肿瘤局部控制手段，术后常辅以放化疗[20]，随着病理诊断技术及放、化疗技术的提升，更加精确的个体化手术方案可有效提高患者OS[25-27]。

本研究为使用SEER数据库的回顾性研究，回顾性收集SEER数据库中的病例信息，可能因回顾性研究的属性而导致偏倚，同时SEER数据库仅收录约30%的美国人口，不能分析整体人群发病情况，SEER数据库未记录化疗方式、手术方式、患者的免疫表型等数据，这使我们在数据分析方面受到限制无法进一步研究。

总之，我们认为在多因素分析中，诊断时肿瘤进展阶段和是否手术是影响儿童青少年ES患者预后的因素，应当引起关注，而性别、种族、始发部位、肿瘤大小、化疗、放疗不是影响预后的显著因素。