基于SEER数据库的下咽癌预后模型的建立与分析

杨伟光，曹 华，王刘中，郭 晓，高 岭，张亚民，桑建中

(郑州大学第一附属医院咽喉头颈外科，河南 郑州 450052)

下咽癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，病理类型多为鳞状细胞癌。其发病情况在全球范围内因性别、年龄、国家和地区的不同有很大的差异，年发病率较低，2012年期间男性1.4/10万，女性0.3/10万[1]。下咽癌解剖位置隐匿，早期症状不明显，但颈部淋巴结及远处转移较早发生，临床诊断时病程多进展至中晚期，且患者预后较差[2-3]。下咽癌临床以手术切除为主要治疗方法，辅以术后根治性放疗、诱导性化疗等综合治疗方案，目前缺少有效的预后评估方法。近年随着精准医学的发展，迫切需要构建一种精准的决策工具来优化下咽癌患者的治疗及预后评估策略。本研究通过收集监测、流行病学和结果(surveillance, epidemiology, and end results，SEER)数据库2010年至2015年165例诊断为下咽鳞癌患者的临床病理资料，研究该疾病预后的相关因素，构建列线图模型并与传统TNM分期预后价值对比，再对模型进行内部验证，以期为下咽癌患者预后分析提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源采用SEER*Stat 8.3.9.2软件筛选SEER数据库2010年至2015年间组织学证实为下咽癌的病例165例。纳入标准：1)所有患者均仅有下咽癌一种原发肿瘤；2)根据ICD-O-3代码，病理诊断为下咽鳞癌；3)均因下咽癌特异性死亡；4)TNM分期及肿瘤分化程度明确。排除标准：1)放化疗信息不明；2)随访资料不完整；3)肿瘤大小未知；4)术后1个月内死亡。

1.2 研究指标共纳入年龄、种族、性别、肿瘤位置、肿瘤直径、是否接受手术、T分期、N分期、M分期、术后放疗情况等指标。通过第7版美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)的癌症分期手册进行TNM分期的分类。结局指标包括生存状态、生存时间。统计所有病例当中因得下咽癌而特异性死亡的时间长短，进行肿瘤特异性生存率的分析。

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0及R 4.0.3软件对数据进行统计学分析。计量资料用 表示,比较用t检验。计数资料用百分数表示，比较用χ2检验。对连续性变量年龄、肿瘤直径应用X-tile软件选取最佳截断值作为分类变量，并通过SPSS 26.0进行单因素COX回归分析，最后将影响因素(P<0.1)纳入多因素分析。建立在多因素COX回归分析的基础上，通过R语言进行列线图的绘制。列线图预测精度的评估通过R语言的一致性指数(C-index)及校准曲线来衡量，对数据通过Bootstrap法进行1 000次重复抽样。使用R 4.0.3软件进行受试者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线的绘制，并与第7版AJCC癌症分期手册TNM分期的预测价值进行对比。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 下咽癌患者的肿瘤特异性生存率165例下咽癌患者1、3、5 a的肿瘤特异性生存率分别为69%(95%CI：61%～77%)、46%(95%CI：38%～54%)、44%(95%CI：36%～52%)。见图1。

图1 下咽癌患者肿瘤特异生存曲线

2.2 下咽癌预后影响因素的COX回归分析结果单因素COX回归分析结果示：肿瘤位置、是否接受手术、术后放疗情况、T分期、N分期、M分期、肿瘤直径是影响下咽癌患者预后的危险因素。多因素COX回归分析结果示：年龄、术后放疗情况、T分期、M分期、肿瘤直径是下咽癌患者预后的独立危险因素。见表1、2。

表1 下咽癌预后影响因素的单因素分析结果

表2 下咽癌预后影响因素的多因素分析

2.3 下咽癌术后生存时间预测模型列线图的建立我们通过R语言绘制了直观可见的下咽癌术后生存时间的列线图预测模型。从年龄中可见赋值分数较高的是>76岁；术后放疗情况中赋值分数较高的是仅手术或单纯放疗或未治疗；T分期中赋值分数最高的是T4期；M分期中赋值分数较高的是M1期；肿瘤直径>30 mm的赋值分数较高。如下咽癌患者60岁(0分)，术后放疗(0分)，T分期为T3(10分)，M分期为M0(0分)，肿瘤直径>30 mm(68分)，总分为78分，则预测该患者术后1 a存活率为80%～90%，3 a存活率为70%～80%，5 a存活率为60%～70%。列线图模型的一致性指数C-index值为0.761(95%CI：0.708～0.814)，优于第7版AJCC的TNM分期系统，C-index为0.739(95%CI：0.682～0.796)。采用校准曲线评估预测模型的校准度，可见本预后模型的1、3、5 a预测生存率的校准曲线与实际生存率的图形走向之间具有较高的拟合度，说明该列线图预测模型与实际模型的一致性尚可。见图2～4。

图2 下咽癌患者的列线图预测模型

2.4 与TNM分期系统的预后价值对比ROC曲线结果显示，该预测模型的曲线下面积(area under thecurve，AUC)=0.863(95%CI：0.799～0.928)，说明该列线图模型区分度较好，且其预测能力优于TNM分期系统(AUC=0.789，95%CI：0.712～0.866)。见图5。

图3 下咽癌患者的TNM分期预测模型

图4 下咽癌患者的列线图预测模型的1、3、5 a生存率的校准曲线

图5 下咽癌患者列线图和TNM分期预测模型的ROC曲线比较

3 讨论

下咽位于喉的两侧及后面，起自舌骨的延长线以下，止于环状软骨下缘平面，向下连接食管。下咽癌少见，约占所有头颈部肿瘤的3%[4]。最常见的病理类型是鳞癌(95%)，病变多发生于梨状窝，其次为下咽后壁，环后区最少见[5]。下咽癌由于隐匿的发病部位，早期无特异性临床症状。由于下咽黏膜下淋巴组织分布丰富且肿瘤常于粘膜下浸润性生长，疾病早期即可发生淋巴结转移，随着肿瘤的进展，发生远处转移的概率也明显增加[3]。文献[6-9]表明，下咽癌预后相对较差，早期结合手术或放疗的患者5 a生存率为60%左右，晚期病变5 a生存率仅有30%，且多年来下咽癌患者的生存率仅取得了微乎其微的改善。本研究采用回顾性分析，对下咽癌的肿瘤特异性生存率及影响肿瘤预后的相关危险因素进行统计分析和可视化作图，建立列线图模型，为评估患者的预后提供可靠的依据。

目前我国缺乏下咽癌多中心机构的临床资料及预后统计分析，有关下咽癌研究报道大多基于单中心机构的病例资料。本研究纳入的下咽癌患者样本均源于美国国家癌症研究所创办的SEER数据库，SEER数据库计划收集了大约30%的美国人口的恶性肿瘤诊断、治疗和生存数据，其资源被世界各地的研究人员广泛分析，对肿瘤学的实践与发展起到重要作用[10]。现国内少有针对下咽癌特异性生存率的文献，本文收集并筛选资料完整的165例下咽癌患者的临床病例，得出下咽癌患者5 a肿瘤特异性生存率为44%。曹轶倓等[11]报道了2003年1月至2013年6月期间复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科收治的386例下咽鳞癌病例，5a疾病特异生存率为48.1%，该结果虽略高于SEER数据库，但由于病例源于国内顶尖医疗机构，并不能反映我国下咽癌的整体肿瘤特异生存率情况。

本文研究结果说明：年龄、术后放疗情况、T分期、M分期、肿瘤直径是影响下咽癌患者预后的独立危险因素。其中年龄超过76岁的患者不良结局风险增加。对于放疗顺序，结合术后放疗的患者预后更优。T分期中，在T4期的患者死亡风险显著增加，是T1～2期患者的3.704倍。相关文献提示，手术结合术后放疗对于中晚期肿瘤，尤其是T4期肿瘤，可以显著提高其生存率[12]。对于发生远处转移的患者，死亡风险是未远处转移的3.790倍，预后较差，所以当肿瘤和(或)患者的状况不适合挽救性手术治疗时，应采取姑息性的治疗方法，并给予相关的支持治疗以延缓病情和提高生存质量[13]。肿瘤直径>30 mm的患者预后不佳，死亡风险为肿瘤直径≤30 mm的2.509倍。需要指出的是单因素分析中发现肿瘤位置、N分期是疾病预后的影响因素，多因素分析后却非独立危险因素，说明肿瘤原发部位的差异和淋巴结转移的发展会对预后产生一定的影响，但却不是导致患者死亡的根本因素。

本研究通过综合分析以上独立因素，构建列线图模型。列线图积分模型将人口统计学信息和临床特征整合到一个简单的工具中，已被常规用于预测各种恶性肿瘤患者的长期生存率[14]。该模型能够根据患者和疾病特征来个性化评估风险，还可以将疾病的连续变量和相关决定因素纳入预后，与传统的分期系统相比，对患者预后的评估更加方便、直观[15]。临床医生可以借该模型准确识别高危患者，评估患者的生存期，有利于指导临床决策[16]。在列线图中，通过年龄、术后放疗情况、T分期、M分期、肿瘤直径等必要的信息便捷的推测出患者1、3、5 a存活率；同时从图中可以发现，是否发生远处转移的线段最长，可见是否发生远处转移是下咽癌患者预后最重要的决定因素。构建模型后，本研究同时通过C-index及校准曲线对其进行内部验证，C-index的数值高低与模型预测能力之间成正比，指数越高则预测能力越强；校准曲线，比较预测曲线与实际生存率之间的拟合度来推测预测模型与实际生存率的一致程度。通过内部验证发现，该模型C-index值为0.761(95%CI：0.708～0.814)，优于第7版AJCC的TNM分期系统，C-index为0.739(95%CI：0.682～0.796)；1、3、5 a的校准曲线发现预测模型中的预测值与实际值基本一致。

但是我们的研究存在一定的局限性。首先，SEER数据库中只有基于AJCC分期系统第7版的TNM分期的数据，故本研究纳入的都是在2010年至2015年期间被诊断为下咽癌的病例；其次，SEER数据库未提供详细的化疗方案及放疗剂量，因此无法评估这些因素的预后价值；最后，由于SEER数据库多提供白种、黑种人资料，还需进一步收集本中心临床资料进行外部验证。

综上所述，本研究通过收集SEER数据库临床资料，通过统计学全面分析各种因素对下咽癌患者预后的影响，构建的预测模型可以综合性评估下咽癌患者的预后情况，具有较高的临床应用价值。