载药微球栓塞治疗膀胱癌伴出血16 例

吴伟达， 彭建扬， 翁志成， 周国辉， 林元镇

膀胱癌的发病率位列全球恶性肿瘤疾病第十位， 居我国泌尿生殖系肿瘤的首位［1］。 血尿是膀胱癌患者最常见的临床表现，80%～90%患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状就诊，特别是晚期膀胱癌（T2～T4 期）常出现反复且顽固性血尿。此类患者以往首选膀胱癌根治术， 但手术创伤大、并发症多、容易复发，且术后生活质量严重下降，使得手术切除面临着巨大的挑战［2］。TACE 治疗已成为控制膀胱癌伴出血的重要治疗手段，通过普通栓塞剂治疗膀胱癌的短期止血有效率可达到75%～100%［3］，单纯经导管灌注化疗短期内总体有效率约为60%［4］。 孙昊等［5］报告介入治疗后完全缓解+部分缓解（CR+PR）可达90%以上，这可能与其选择的病例以T2 期患者为主有关。 为提高膀胱肿瘤控制效果， 一般需在每疗程间隔3 周～3 个月再次进行介入手术治疗［5-7］，反复多次介入治疗增加了患者经济和思想负担，且多次插管治疗易出现膀胱动脉损伤。 载药微球经动脉化疗栓塞术（DEB-TACE）兼具栓塞及化疗双重效果，在实体瘤栓塞中得到广泛应用及良好效果。 本中心自2017 年5 月以来，尝试应用DEB-TACE 栓塞膀胱动脉治疗晚期膀胱癌伴出血，观察其疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 患者来源和临床资料

自2017 年12 月至2020 年12 月， 将16 例确诊为膀胱癌合并血尿并成功行DEB-TACE 患者纳入本研究。 16 例中男14 例，女2 例，年龄53～88 岁。所有患者均因肉眼血尿就诊， 出血时间3 d～1 个月，术前均经膀胱镜明确病理诊断。 患者介入治疗前均无全身化疗、盆腔放疗或中药治疗史。 术前均行盆腔MR 或CT 平扫+增强检查，并签署知情同意书。 患者基线资料见表1。

表1 16 例患者基线资料

1.2 介入手术过程

腹股沟消毒铺巾， 2%利多卡因局部麻醉后，采用改良Seldinger 技术穿刺股动脉， 置入5 F 动脉鞘， DSA 机透视下， 由导丝引入4 F Cobra 导管或4 F Robert 子宫动脉导管分别超选择插入双侧髂内动脉前干， 经造影确认后给予顺铂40～60 mg 0．9%NaCl 溶化液避开臀上动脉进行化疗灌注，选择粒径为100～300 μm 的DC Bead 栓塞微球（1 瓶载药微球加载表柔比星75 mg）进行配置，静置1 h。灌注化疗后在路图引导下采用2．1 F 微导管（埃普特）超选择膀胱肿瘤供血动脉，然后透视下缓慢注入载药微球表柔比星，注射速度1～2 mL/min，直至显示肿瘤的染色基本消失、对比剂在5 个心动周期缓慢消失即停止注射（图1）。

图1 患者男，72 岁，膀胱癌DEB-TACE 术中介入影像

1．3 术后处理及随访

术后常规予水化利尿、止痛、止吐及对症处理，如果血尿中有较多血块则持续膀胱灌洗。 手术后观察血尿情况及栓塞综合征（如膀胱区胀痛、发热、恶心、呕吐）等不良反应。 并于术后2 个月复查盆腔MRI 或CT 增强评估肿瘤，若膀胱癌疗效评价为疾病进展（PD），则再次介入治疗；若控制良好，此后每3～6 个月定期随访决定是否介入或外科手术干预治疗（图2）。 同时记录随访期间血尿复发情况。

图2 患者男，72 岁，膀胱癌DEB-TACE 术后随访的MRI 影像

1．4 疗效评价

参照改良实体瘤疗效评价（mRECIST）评价标准，通过复查MRI 或CT 对于膀胱癌可测量病灶的进行评价： ①CR 为所有目标病灶动脉期增强显影均消失； ②PR 为目标基线病灶（或动脉期增强显影）的长径总和缩小≥30%；③SD 为缩小未达PR或增加未达PD；④PD 为目标病灶（或动脉期增强显影）的长径总和增加≥20%或出现新病灶。 CR+PR为有效，CR+PR+SD 为膀胱肿瘤控制尚可， 疾病获益。 评价血尿的控制情况，以肉眼血尿消失为完全止血，表明止血成功。

2 结果

16 例患者均完成介入栓塞治疗。所有患者在术后72 h 内肉眼血尿均消失，其中术后24 h 导尿管尿液清亮14 例，2 例需持续膀胱冲洗， 出现间断血尿（考虑与膀胱内积血有关），3 d 内尿液清亮。本组患者首次治疗后2 个月CT 或MRI 影像资料显示，病灶CR 2 例，PR 10 例，SD 3 例，PD 1 例，总有效率（CR+PR）为75．0%，疾病获益率（CR+PR+SD）为93．8%。

术后随访5～21 个月，16 例患者共行29 次栓塞治疗，其中5 例患者仅1 次介入治疗，7 例患者2 次介入治疗，4 例患者3 次介入治疗。 5 例患者肿瘤缩小明显， 降期后进一步行经尿道膀胱肿瘤电切术治疗。13 例患者随访至今未出现肉眼血尿，3 例患者于首次栓塞后2～15 个月因肿瘤进展再次出现血尿， 并均再次行载药微球表柔比星行膀胱动脉栓塞术，术后至今控制良好。所有患者治疗中未出现与DEB-TACE 治疗相关的严重并发症，术后可见轻度不良反应主要为栓塞后综合征： 包括发热5 例、恶心、呕吐7 例和膀胱刺激征9 例，均经对症处理后，在2～5 d 后消失。

3 讨论

膀胱癌合并出血是临床上常见且棘手的问题，保守治疗方法如药物止血、膀胱冲洗、膀胱腔内球囊压迫等，但仍有部分患者通过这些措施处理后出血难以控制， 甚至因大量血尿导致失血性休克，继而危及生命。 手术切除是目前临床上最有效的治疗方法，但对于高龄、基础病多或心肺功能不佳无法耐受手术的患者，可优先考虑介入栓塞治疗［8］。目前已有多个临床中心尝试应用不同的栓塞剂包括明胶海绵颗粒、PVA 颗粒、碘化油、NBCA 栓塞剂等栓塞膀胱动脉控制膀胱癌并血尿，短期内均获得了较好疗效，且通过超选择后栓塞治疗，均未出现严重的栓塞并发症［6，9-11］。 本中心对16 例膀胱癌伴血尿患者行DEB-TACE 治疗，术后观察短期内均达到止血目的，且术后均未出现严重的栓塞并发症。 对于膀胱动脉的栓塞程度把握仍需引起临床医师的重视，目前临床上DEB-TACE 已广泛应用于原发性肝癌的治疗，但因过度栓塞导致肿瘤及周围肝胆管组织缺血坏死，引发肝脓肿的情况常有发生［12-13］。 故而，①膀胱癌的栓塞必须建立在精细超选择膀胱动脉后，一般需依赖DSA 多角度造影，部分患者甚至需通过3D-DSA 和DynaCT 重建扫描找寻膀胱动脉开口，后以微导管精细超选择并造影确认，同时需避开阴茎动脉及阴部内动脉等血管，防止异位栓塞致皮肤坏死； ②需严格把握膀胱癌栓塞终点，在DSA 透视下低压、缓慢注射，避免反流，对比剂在5 个心动周期缓慢消失或复造影病灶未见染色即停止注射，可避免局部高压后交通支开放造成异位栓塞致周围组织器官缺血坏死等严重并发症。 血尿复发与膀胱肿瘤进展直接相关，再次行DEB-TACE 可达到控制肿瘤及止血目的。

对于出现血尿的膀胱癌，大多患者已为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），当前对MIBC 的治疗以根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫为临床上标准治疗方案， 其术后5 年生存率通常达43%～57%［14］。 因膀胱癌好发于高龄患者，往往基础病多，大多难以耐受根治术；且该术式创伤较大，并发症发生率高，同时尿道改流引起术后生活不便， 让许多老年患者不愿接受该术式。 Hu［15］报道经尿道膀胱肿瘤电切术后联合放化疗，不仅能保留膀胱，同时可取得与根治术相当的5 年生存率。 而对于高龄或基础病多等无法耐受全麻手术的患者， 多采取经导管动脉单纯灌注化疗或联合栓塞治疗等介入方法［2，4，16-17］。 本研究16 例患者中有5 例经介入治疗后获得肿瘤降期，并转泌尿外科进一步行TURBT 治疗，术后至今未见复发。

将载药微球载表柔比星用于膀胱肿瘤的治疗，其优势包括小粒径的载药微球不仅能达到肿瘤血管末梢栓塞止血，还可作为表柔比星的载体，对肿瘤起到化疗与栓塞的双重效果。 但该术式毕竟属于姑息性治疗，部分患者的治疗效果欠佳，需做好术前告知及术后随访，密切监测患者癌性进展。 本研究5 例肿瘤降期后获得手术切除机会的患者均为血供丰富且责任血管明确，因此DEB-TACE 的疗效与肿瘤血供是否丰富有关，对于有明确责任血管的富血供膀胱癌患者可优先考虑行该术式。

综上所述，DEB-TACE 可用于治疗膀胱癌合并出血，不但能保留膀胱功能和有效止血，而且可明显减少介入手术次数，部分患者肿瘤降期后可获得TURBT 治疗机会。 因载药微球价格昂贵，对于乏血供的膀胱肿瘤是否适合选择DEB-TACE 治疗需更多的病例研究加以证实。 本研究总例数较少，随访时间短，存在一定的局限性，需要多中心和更大样本的随机对照试验证实。