水化联合前列地尔预防介入术后造影剂肾病的效果观察

陆明 孙骏龙 陈超 严广鼎 郑宇尘 贺晓鸣

造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指在造影剂使用后所引起的急性肾脏损伤疾病，已成为院内获得性急性肾功能衰竭的第3位病因[1]。CIN发病机制目前普遍认为是造影剂进入肾脏后导致髓质缺氧，产生活性氧以及造影剂对于肾小管的直接毒性作用，是临床上较为严重的术后并发症之一。目前，临床上针对CIN还没有正规有效的治疗方案，以预防为主，比如维持容积状态，避免血管内容积耗竭是降低造影剂所致肾损伤风险的重要策略；需要术前术后充分的水化；尽可能降低有效造影剂量、缩短手术时间；给予一定的抗氧化剂；使用低或等渗造影剂；术前、术后避免使用肾毒性药物等。目前，术前术后进行水化疗法是预防CIN最佳方法，但单纯水化预防CIN的效果不佳，联合使用药物可以进一步降低CIN发生率，比如大剂量他汀类药物、前列腺素类药物、碳酸氢钠、维生素等[2]。其中，适量的前列腺素水平可以对抗造影剂诱导的肾脏血管收缩和选择性肾小管上皮细胞毒性[3]。该研究主要探讨水化联合前列地尔对介入术后患者肾功能的保护以及CIN的防治作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年6月至2020年6月在浙江中医药大学附属第二医院行经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）检查的冠心病（coronary artery heart disease，CHD）患者726例。（1）纳入标准：曾确诊或疑似CHD，需行冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）或PCI术进一步明确诊疗；3个月内未确诊过相关肾脏疾病，未使用严重影响肾功能的药物；eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）；术前签署相关风险及知情同意书。（2）排除标准：行血液透析患者；存在严重肝肾功能不全等以及其他脏器疾病；存在相关精神疾病的患者；妊娠或哺乳期妇女；心功能较差（NYHA III～IV级）的患者；存在严重造影剂过敏患者。所有患者分为对照组和观察组，其中对照组360例，男258例，女102例，年龄（69.01±11.53）岁；观察组，男263例，女103例，年龄（68.86±11.80）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 （1）对照组：术前及术后均通过静脉输注0.9%NaCl溶液进行水化12 h，以1～1.5 mL/（kg·h）。当患者心功能欠佳时，静滴速度可降至0.5 mL/（kg·h）。（2）观察组：术前采取与对照组一致的方法水化，术后在水化的基础上30 min内给予前列地尔注射液，0.9%NaCl溶液10 mL+前列地尔10 μg，5 ng/（kg·min）静脉注射，连续2 d。

1.3 观察指标 （1）收集患者的年龄、性别、个人史、既往病史等临床资料，以及CAG或PCI术前48 h内和术后48 h的血常规、肝/肾功能、电解质、凝血功能等实验室检查数据。（2）估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），通 过 改 良 后 的MDRD公式计算。（3）两组患者CIN的发生率，CIN诊断标准：血管内注射碘造影剂后3 d内，在排除其他病因的前提下肾功能发生损害，血清肌酐（Scr）绝对值升高≥44.2μmol/L（0.5 mg/dL）或较基础值升高≥25%。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）] 表示，采用卡方检验；等级资料用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的临床资料比较 差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 两组的临床资料比较

2.2 手术前后两组患者的肾功能指标比较 术后48 h，两组患者的肾功能指标（BUN、SCr、eGFR）水平差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组术后48 h的Scr、BUN、eGFR变化与术前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者手术前后肾功能指标（±s）

表2 两组患者手术前后肾功能指标（±s）

注：BUN为尿素氮

指. 组. n. 术. 术后48 h SCr（μmol/L. 观察. 360 93.22±31.93 104.73±33.53对照. 366 93.30±32.03 97.34±36.18 eGFR[mL/（min·1.73 m-2）] 观察. 360 72.42±20.14 74.66±21.63对照. 366 73.32±23.66 86.35±18.27 BUN（mmol/dL. 观察. 360 5.48±1.78 6.17±1.96对照. 366 5.27±1.94 5.62±1.85

2.3 两组的CIN发生率 对照组发生CIN 12例（3.28%），观察组发生CIN 3例（0.83%），两组的CIN发生率比较差异有统计学意义（χ2=5.363，P=0.033）。

3 讨论

随着CHD发病率逐年增高，PCI技术也得到了发展，造影剂的使用频率也越来越高。造影剂引起肾脏受损的原因主要有以下几方面：（1）造影剂进入肾脏后会引起前列腺素和一氧化氮的分泌失调，内皮素分泌增加，腺苷和肾素增加，引起肾素血管紧张素醛固酮系统的激活，从而引起肾脏的血管收缩和肾髓质缺血；（2）造影剂进入肾小管上皮细胞，增加氧自由基和脂质过氧化产物的产生，可引起肾小管上皮细胞结构改变、细胞毒性作用、内环境紊乱、细胞能量代谢紊乱、细胞凋亡、胞浆溶酶体改变、空泡化、肾小管损伤、肾髓质缺血、缺氧加重。所以，造影剂剂量、渗透压、粘度、肾小管坏死性阻塞、免疫机制和红细胞功能异常等均可导致CIN。

目前，术前水化包括围手术期的精细护理是预防CIN最有效的方法[4]。已有众多研究进行如何预防CIN的临床试验，但结果存在较大分歧。SUBRAMANIAM等[5]通过比较乙酰半胱氨酸+水化治疗和单纯水化治疗后CIN的发生率，发现乙酰半胱氨酸联合水化治疗可明显减少CIN的发生；但WEISBORD等[6]研究发现乙酰半胱氨酸联合水化治疗与单纯水化治疗相较，对预防死亡、CIN等无明显益处（95% CI：0.78～1.33）；JO等[7]研究发现，预防肾功能不全患者CIN发生使用大剂量辛伐他汀无明显疗效；而LEONCINI等[8]研究提示，大剂量瑞舒伐他汀可以作为常规水化预防CIN措施的辅助手段。此外，有研究表明血液透析对预防CIN有效，但不建议作为常规手段[9]。因此，临床实践指南推荐围术期水化作为预防肾功能不全患者接受CAG或PCI术后发生CIN的基石[10]。通过围手术期的水化，可稀释造影剂浓度，增加肾血流量，提高肾血流速度，加快造影剂的排泄，降低CIN发生率。但是，单纯水化治疗效果仍不能达到预期，CIN发生率仍波动在3%～14%[11]。前列地尔被认为与调节肾脏微循环中血管活性物质的失衡和改善肾脏血流动力学有关，是前列腺素E1的一种外源性形式，保持体内血管收缩和舒张之间的平衡，被认为可以引起肾血管扩张和主动肾动脉灌注，并能对抗造影剂诱导的肾小管上皮细胞毒性，从而可以减少患者肾功能损伤、降低CIN发生率。

Scr、BUN升高和eGFR下降是临床上判定肾功能损伤的最常用指标，一定程度上与肾脏组织病理学损伤呈正相关[12]。本研究发现，单纯水化治疗CAG或PCI术后48 h患者的Scr、BUN降低及eGFR升高幅度均大于观察组，且对照组术后CIN发生率明显高于观察组，提示前列地尔联合水化治疗较单纯水化治疗可进一步减少造影剂对肾功能的损伤，其肾脏保护可能作用机制包括以下几个方面：（1）内皮素诱导的血管收缩是CIN发病机制之一，PGE-1可以抑制内皮素转录从而产生比NO更强的血管舒张作用[13]；（2）炎症反应及氧化应激在CIN发生、进展中起着重要作用，而前列地尔能降低CAG或PCI术后患者体内超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-6（IL-6）等水平[14]；（3）PGE-1在降低造影剂对肾小管上皮细胞导致的损伤中起到重要作用[15]；（4）前列地尔通过下调血管紧张素-2和IL-18的表达减少蛋白尿的产生。由此可见，前列地尔可以通过多种机制参与预防CIN的发生。由于本研究收集的为单中心、短期数据，且样本量不够充足，相关肾功能的评价指标也是常规指标，并未进一步添加其他指标对肾功能进行综合评价，只观察了术后48 h的肾功能变化，未进行长期随访，同时还可能因为患者个体差异、术者手术熟练程度不同导致的手术时间差异以及术中造影剂使用剂量的差异，对研究结果产生影响。因此，后期仍需进行多中心、大样本、长期随访等临床研究来证实在常规水化的基础上术后联合前列地尔治疗对CIN的预防作用。

综上所述，前列地尔联合水化疗法较单纯水化疗法可进一步降低CAG或PCI术后患者肾功能损伤风险，降低CIN发生率，对于造影剂使用后的肾脏功能有一定保护作用。