利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者的效果研究

王莹莹

【摘要】 目的：探究利拉魯肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者的效果分析。方法：选取2019年1月-2020年6月朝阳市第二医院收治的104例帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者104例，根据随机数字表法将其分为联合组和对照组，每组52例。两组患者均实施常规的帕金森病治疗，予以多巴丝肼口服，在此基础上，对照组加用胰岛素注射，联合组在对照组的基础上加用利拉鲁肽注射。比较两组疗效、血糖指标[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG），糖化血红蛋白（HbA1c）]、帕金森病综合评分量表（UPDRS）、帕金森病非运动症状评价量表（NMSS）评分、炎症因子水平[C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）]及不良反应发生情况。结果：联合组的总有效率为90.38%，高于对照组的73.08%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组UPDRS、NMSS评分均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组头晕、恶心呕吐、失眠、低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者的效果较好，可明显改善患者的病情与血糖水平，减轻炎症反应，且并未增加患者的不良反应，具有较为理想的安全性，值得临床应用。

【关键词】 利拉鲁肽 多巴丝肼 帕金森病 非运动症状 糖尿病

Effect of Liraglutide Combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride and Insulin in the Treatment of Parkinson Disease with Non-motor Symptoms and Diabetes/WANG Yingying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： 0-041

[Abstract] Objective： To explore the effect of Liraglutide combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride and Insulin in the treatment of Parkinson disease with non-motor symptoms and diabetic patients. Method： A total of 104 Parkinson disease patients with non-motor symptoms and diabetes mellitus admitted to the Chaoyang Second Hospital from January 2019 to June 2020 were selected， they were divided into combined group and control group according to random number table method， with 52 patients in each group. Patients in both groups received routine Parkinson disease treatment， which was orally administered with Levodopa and Benserazide Hydrochloride. On this basis， the control group was given Insulin Injection， and combined group was given Liraglutide Injection on the basis of the control group. The efficacy and blood glucose indexes [fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）]， unified Parkinson disease rating scale （UPDRS）， Parkinson disease non-motor symptom evaluation scale （NMSS） score， inflammatory factors [C reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）] and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combined group was 90.38%， which was higher than 73.08% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FPG， 2 h PG and HbA1c of both groups were lower than those before treatment， and those of the combined group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， UPDRS and NMSS scores of both groups were lower than those before treatment， and those of the combined group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， CRP and TNF-α of both groups were lower than those before treatment， and those of the combined group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of dizziness， nausea and vomiting， insomnia and hypoglycemia between two groups （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide combined with Levodopa and Benserazide Hydrochloride and Insulin is better in patients with non-motor symptoms， which can significantly improve the patient’s condition and blood glucose level， reducing inflammatory response， and did not increase the adverse response of patients， more ideal security， it is worth clinical.

[Key words] Liraglutide Levodopa and Benserazide Hydrochloride Parkinson disease Non-motor symptoms Diabetes

First-author’s address： Chaoyang Second Hospital， Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.009

帕金森病是临床上较为常见的一种神经退行性疾病，一般是由于黑质多巴胺能神经元变性导致，表现为运动症状和非运动症状[1-2]。有研究指出，60%以上的帕金森病患者具有不同程度的胰岛素抵抗和糖耐量改变，而且该疾病患者黑质中存在胰岛素受体表达下降的现象，中枢神经元中存在胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体，这表明了帕金森病与糖尿病这两种疾病之间存在着一定的相关性[3-4]。现阶段对于帕金森病、糖尿病的治疗主要以改善临床症状、减缓疾病进程为主，其中多巴丝肼是多巴胺受体激动剂，通过刺激多巴胺受体增加大脑多巴胺含量，从而起到改善临床症状的作用，但有研究指出，其对于非运动症状的治疗效果并不是十分理想[5-6]。而利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，往往被应用于口服降糖药物控制不良的糖尿病患者的治疗，可通过与胰岛内的相应受体结合改善胰岛β细胞功能，从而促进胰岛素分泌，起到调节血糖的作用[7-8]。对此，笔者选取2019年1月-2020年6月朝阳市第二医院收治的104例帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者，旨在探究GLP-1联合美多巴治疗的效果与安全性及改善帕金森病非运动症状患者效果方面的可行性，为临床研究提供相关的数据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月-2020年6月本院收治的104例帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者。纳入标准：（1）年龄在80岁以下、意识清晰、精神正常;（2）患者均经过临床诊断后，确诊为帕金森病伴有非运动症状;（3）患者均确诊为2型糖尿病。排除标准：（1）合并严重的心脑血管疾病或由外伤、脑血管疾病引发的帕金森病;（2）合并癫痫、恶性肿瘤、传染病、肝肾功能异常;（3）患者在参与本研究前，经过相关治疗或服用过本研究涉及药物;（4）对此次研究使用药物存在较为严重的过敏反应。按照随机数字表法将患者分为联合组和对照组，每组52例。患者及家属均对此次研究具有知情权，自愿参与，本次研究经过医院伦理委员会审核。

1.2 方法 两组患者均实施相同的健康宣教，并根据患者的病情不同，给予个体化的饮食、运动指导。两组均予以口服多巴丝肼片[生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字H10930198，规格：左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg（相当于盐酸苄丝肼57 mg）]，首次服用1/4片，3次/d，根据患者的病情变化及耐受情况，逐步增加剂量至

1片/次，3次/d，并以此作为药物维持剂量。对照组在上述基础上予以睡前皮下注射甘精胰岛素注射液[生产厂家：珠海联邦制药股份有限公司，批准文号：国药准字S20173001，规格：3 mL︰300单位（预填充）]，首剂量为10单位，根据患者的血糖值变化情况进行适当调整，调整幅度为2单位，每天最大用药剂量不超过40单位。联合组在对照组的基础上加用利拉鲁肽注射。皮下注射利拉鲁肽注射液[生产厂家：Novo Nordisk A/S，批准文号：注冊证号S20160004，规格：3 mL︰18 mg（预填充注射笔）]，0.6 mg/次，1次/d，维持1周，之后根据患者的耐受情况将剂量调整为1.2～1.8 mg/次，1次/d，并根据患者的具体病情进行适当调整。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组疗效。其中疗效的判定标准分为3级，均依据UPDRS评分下降率与血糖水平而定，显效为下降率≥50%且HbA1c水平在7%以下，有效为20%≤下降率<50%且HbA1c水平在7%～8%，无效为未达到上述标准。总有效=显效+有效。（2）比较两组治疗前后的血糖水平。血糖仪监测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG），酶法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。（3）比较两组治疗前后帕金森氏病综合评分量表（UPDRS）和帕金森病非运动症状评价量表（NMSS）评分。UPDRS评价患者的综合症状，包括患者精神、行为和情绪（0～16分）;日常生活能力（0～52分）;运动功能（0～56分）;治疗并发症（0～22分）4个部分，总分0～146分，得分越高症状越严重[9]。NMSS量表共30个条目，每个条目均按照严重程度（0～3分）和发生频率（1～4分）两个维度来评价，单个条目得分=严重程度得分×发生频率得分，总分0～360分，分数越高表示症状越严重、越频繁。（4）比较两组治疗前后炎症因子水平，抽取血液标本5 mL待检，并使用ELISA法测定血清C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6），严格执行操作标准。（5）比较两组不良反应发生情况，包括头晕、恶心呕吐、失眠和低血糖。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，UPDRS、NMSS评分等计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;疗效与安全性等计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组疗效比较 联合组的总有效率为90.38%，高于对照组的73.08%，差异有统计学意义（字2=5.216，P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后血糖水平比较 治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后UPDRS、NMSS评分比较 治疗前，两组UPDRS、NMSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组UPDRS、NMSS评分均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗前，两组IL-6、CRP、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组头晕、恶心呕吐、失眠、低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表6。两组患者的低血糖等症状均较为轻微，经过相关处理后恢复。

3 讨论

帕金森病机制复杂，目前尚不明确，但一般认为是由环境因素和遗传因素引起的一种神经退行性疾病。除了帕金森病的典型症状外还可能会引发一些非运动性症状，如心血管疾病、消化系统障碍及睡眠障碍、情绪变化等[10]。有研究指出，2型糖尿病患者长期处于高血糖状态，会对大脑神经细胞造成一定程度的损伤，从而加快帕金森病的进展程度，而且帕金森病非运动症状可能与胰岛素抵抗引起的黑质内胰岛素受体脱敏现象有关[11-12]。有研究发现，调节患者的血糖水平可在一定程度上降低患者帕金森病的发病风险，但选择何种降糖方式还未能明确[13]。基于糖尿病与帕金森病的密切关系，越来越多的研究开始关注糖尿病药物对帕金森病的干预。因此，对于帕金森病合并糖尿病的患者而言，选择不同的降糖方法不仅会影响血糖的控制，还会影响帕金森病的临床症状。

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，其通过与胰岛相应受体结合，增加胰岛素分泌而不增加低血糖风险，从而改善胰岛β细胞功能[14-16]。目前已经有研究指出，GLP-1类似物可以在一定程度上改善阿尔茨海默病、中风等各种神经系统疾病的认知功能[17-18]。笔者将其运用至本研究中，结果显示联合组的总有效率为90.38%，高于对照组的73.08%，差异有统计学意义（P<0.05）。提示利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者的效果较好。治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗可有效降低患者的血糖水平。治疗前，两组UPDRS、NMSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组UPDRS、NMSS评分均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗可有效改善患者的帕金森病综合症状及非运动症状。另外，有研究指出高血糖可以加重脑内氧化应激反应，帕金森病患者血清炎症因子水平增加，其神经细胞损伤程度越重[19-20]。对此，笔者对机体的炎症状态进行了观察，结果发现，治疗前，两组IL-6、CRP、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗可有效抑制患者的炎症水平。两组头晕、恶心呕吐、失眠、低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。且两组患者的低血糖等症状均较为轻微，经过相关处理后恢复，提示两组患者虽然治疗方案有所差异，但安全性均较为理想。对此次研究结果进行分析，笔者认为，GLP-1受体在大脑中广泛分布，而利拉鲁肽可以通过与海马体、脑黑质中的受体相结合，促进神经元再生，从而对神经细胞起到保护作用，因此在改善患者血糖水平的同时还有利于改善患者的帕金森病症状。但本研究尚未对其具体的机制进行深一步研究，这是本研究的不足之处，在后续的研究中，笔者将针对此方面进行深一步的探索。

综上所述，利拉鲁肽联合多巴丝肼、胰岛素治疗帕金森病伴有非运动症状合并糖尿病患者的效果较好，可明显改善患者的病情与血糖水平，减轻炎症反应，且并未增加患者的不良反应情况，具有较为理想的安全性，值得临床应用。

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（收稿日期：2021-11-24） （本文编辑：张明澜）