高血压脑出血患者入院时血总钙水平与预后的相关性

黄黎莹，赛芳芳，张科蓓，孟 超

（1.上海交通大学医学院附属仁济医院全科医学科，上海 200001；2.上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，上海 200001）

脑出血是一种常见的急性脑血管疾病，致残率和致死率均较高。流行病学调查结果显示，脑出血患者发病1个月内病死率高达35%～52%，1年病死率为58%，存活者中约有2/3存在不同程度的功能障碍[1-2]。虽然早期血肿增大被认为是高血压脑出血患者高致残率和高致死率的重要危险因素[3]，但其具体机制尚不明确。有研究结果显示，血清钙离子水平较低是脑出血后早期血肿增大的危险因素[4]。人体内的钙离子有3种形式：血清游离钙离子、以与血清蛋白结合形式存在的结合钙离子、以与其他离子耦合形式存在的钙离子。在凝血过程中，血清游离钙离子可将凝血酶原转化为凝血酶，因此游离钙离子对于机体正常发挥凝血功能至关重要。自发性脑出血主要是由于非创伤性脑内血管破裂，导致血液在脑实质内聚集，因此钙离子可能在其中起着重要作用。为此，本研究拟探讨血清总钙离子（简称血总钙）水平与高血压脑出血患者预后的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2019年12月上海交通大学医学院附属仁济医院明确诊断为高血压脑出血的患者107例，其中男67例、女40例，年龄41～85岁。血压相关自发性脑出血的诊断标准参照《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识》[5]，即有明确高血压病史，影像学检查证实存在脑出血，排除出凝血障碍、颅内肿瘤等因素所致的脑出血。纳入标准：（1）入院3 d内经头颅影像学检查证实为脑出血；（2）有明确的高血压病史；（3）首次发病。排除标准：（1）临床或影像学资料不全；（2）非首次发病；（3）由创伤、动静脉畸形或颅内肿瘤卒中等因素导致的非自发性脑出血；（4）由急性脑梗死转化而来的脑出血；（5）合并其他严重疾病，如严重的肝功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤；（6）入院前常规应用抗血小板或抗凝药物。

1.2 方法

收集所有患者入院时的临床资料，包括年龄、性别、合并症、美国国立卫生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、颅内血肿体积和部位等。采用头颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）评估所有患者的血肿体积。若首次CT检查示血肿体积未达到手术指征，则于48 h内常规或病情出现变化时复查头颅CT。若首次头颅CT检查示血肿体积达到手术指征，则于术后48 h内常规复查头颅CT。利用ABC法测量颅内血肿的体积，即血肿体积（mL）=[长（mm）×宽（mm）×高（mm）]/2。早期血肿增大定义为血肿体积增加绝对值>6 mL或较前1次体积增加的幅度>33%。

采集所有患者入院第2天清晨的空腹静脉血3～5 mL。采用XN-10全自动血液分析仪（日本Sysmex公司）及配套试剂检测血常规。总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）和血总钙试剂盒购自日本Wako公司，检测仪器为7600全自动生化分析仪（日本日立公司）。活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）试剂盒购自德国西门子公司，检测仪器为CS-5100全自动血凝仪（日本Sysmex公司），由仪器自动计算国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。

采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评价患者发病后6个月的功能状态。mRS>2分则表明患者功能预后差。

根据血总钙参考区间（2.25～2.75 mmol/L）和入院时的血总钙水平将所有患者分为血总钙<2.25 mmol/L组、血总钙2.25～2.75 mmol/L组和血总钙>2.75 mmol/L组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用事后Tukey检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析评估血总钙水平与高血压脑出血患者发病30 d内死亡及6个月功能预后的关系。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价血总钙水平区分高血压脑出血患者预后功能良好和功能较差的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压脑出血患者的临床资料分析

107例高血压脑出血患者发病30 d内死亡26例，病死率为24.30%；存活患者6个月时的mRS评分为（2.87±1.14）分。

与血总钙2.25～2.75 mmol/L组和血总钙>2.75 mmol/L组比较，血总钙<2.25 mmol/L组入院血肿体积更大（P<0.05），NIHSS评分和mRS评分更高（P<0.05），早期血肿增大例数和30 d内死亡例数更多（P<0.05）。3组之间其他指标差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 3组之间各项指标比较

2.2 血总钙水平判断高血压脑出血患者发病30 d内死亡和6个月功能预后的效能

ROC曲线分析结果显示，血总钙水平判断高血压脑出血患者发病30 d内死亡的曲线下面积（area under curve，AUC）[95%可信区间（confidence interval，CI）]为0.74（0.54～0.73），最佳临界值为2.53 mmol/L，敏感性为73.9%，特异性为51.2%。血总钙水平判断高血压脑出血患者6个月功能预后的AUC（95%CI）为0.71（0.60～0.80），最佳临界值为2.68 mmol/L，敏感性为93.0%，特异性为41.5%。见图1。

图1 血总钙判断高血压脑出血患者发病30 d内死亡和6个月功能预后的ROC曲线

2.3 高血压脑出血患者入院血肿体积及早期血肿增大的危险因素分析

以入院血肿体积和早期血肿增大（是=1，否=0）为因变量，血总钙为自变量进行单因素Logistic回归分析。结果显示，血总钙降低是高血压脑出血患者入院血肿体积和早期血肿增大的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为0.14、0.15，95%CI分别为0.11～0.31、0.08～0.31]。多因素Logistic回归分析结果显示，校正APTT、INR和血小板计数后，血总钙降低仍是高血压脑出血患者入院血肿体积和早期血肿增大的危险因素（OR值分别为0.24、0.15，95%CI分别为0.11～0.69、0.08～0.87）。见表2、表3。

表2 高血压脑出血患者入院血肿体积的危险因素分析

表3 高血压脑出血患者入院早期血肿增大的危险因素分析

2.4 不同血总钙水平患者发病30 d内死亡和6个月功能预后差的风险分析

分别以30 d内死亡（死亡=1，存活=0）和6个月功能预后差（预后差=1，预后良好=0）为因变量，以血总钙水平为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，校正患者年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、血肿部位、入院NIHSS评分和入院血肿体积后，血总钙<2.25 mmol/L组发病30 d内死亡和6个月功能预后差的风险分别是血总钙>2.75 mmol/L组的1.12倍和1.39倍。见表4。

表4 不同血总钙水平患者30 d内死亡和6个月功能预后差的风险

3 讨论

血清游离钙离子是人体内钙发挥生理学功能的活性形式，通过将凝血酶原转化为凝血酶而发挥促凝血的作用。INOUE等[6]的研究结果显示，入院血总钙<2.25 mmoL/L的脑出血患者颅内血肿体积显著大于入院血总钙>2.75 mmol/L的脑出血患者（P<0.05）。LIU等[7]发现，合并低钙血症的脑出血患者入院NIHSS评分高于合并高钙血症的脑出血患者（P<0.005）。本研究结果显示，入院血总钙<2.25 mmol/L的高血压脑出血患者颅内血肿体积更大，NIHSS评分和30 d内死亡率更高，与文献报道[6-7]一致。

MOROTTI等[8]对2 103例脑出血患者进行了回顾性分析，结果显示发生低钙血症的脑出血患者入院中位颅内血肿体积显著大于血总钙水平正常的脑出血患者。本研究结果显示，血总钙降低是高血压脑出血患者入院早期血肿增大的危险因素（OR=0.15，95%CI为0.08～0.87），提示高钙血症或许能降低高血压脑出血患者发生早期血肿增大的风险。目前，低钙血症导致患者早期血肿增大的具体机制尚不明确，可能与其影响血压和凝血功能有关。血总钙水平降低可导致血管强烈收缩，增加血管张力，继而导致血压升高[9]。但本研究不同血总钙水平患者的血压差异均无统计学意义（P>0.05），这可能与部分高血压患者使用了降压药物控制血压有关。另外，还有研究结果显示，钙离子具有抗神经元凋亡等中枢神经系统保护作用[10]，细胞外钙离子水平即使轻度增加也能增强神经元对缺血、缺氧的耐受性，降低神经元的凋亡[11-12]。当钙离子水平降低时，其神经保护功能减弱，导致脑出血患者预后不良。动物实验结果显示，补充钙离子能够降低脑卒中大鼠的死亡率[13]。钙离子对维持血脑屏障的完整性至关重要，低钙血症能够导致血管内皮之间的相互连接受损，影响血脑屏障的完整性[14]，继而加重脑组织损伤，影响预后。

YOU等[15]的研究结果显示，入院血总钙水平是急性脑出血患者出院及出院后3个月功能预后的独立危险因素。本研究ROC曲线分析结果显示，血总钙在判断高血压脑出血患者发病30 d内死亡和6个月功能预后中均有一定的价值（AUC分别为0.74、0.71）；血总钙<2.25 mmol/L的患者发病30 d内死亡和6个月功能预后差的风险分别是血总钙>2.75 mmol/L组的1.12倍和1.39倍。提示发生低钙血症的高血压脑出血患者发病30 d内死亡和6个月功能预后不良的风险显著升高。D'ERASMO等[16]的研究结果显示，住院期间死亡的脑卒中患者的血总钙水平显著低于存活者（P<0.005）。大样本流行病学调查结果显示，膳食中钙离子水平较高的人群的脑卒中发生率显著低于钙离子水平较低的人群[17-18]。由此可见，入院时血总钙水平对于评估高血压脑出血患者的预后具有一定的指导意义。

本研究尚有一些局限之处：（1）研究样本量相对较小，尤其是血总钙>2.75 mmol/L的高血压脑出血患者更少，因此研究结果可能会发生一定的偏移。（2）低钙血症与高血压脑出血患者预后关系的具体分子机制还有待探索，两者是否具有直接的因果关系尚不明确。

综上所述，血总钙<2.25 mmol/L与高血压脑出血患者发病30 d内死亡和6个月功能预后不良有关。检测血总钙水平可能有助于高血压脑出血患者的预后判断。