平肝活血化痰法治疗老年失眠症的临床疗效及对血清5-羟色胺、多巴胺、褪黑素水平的影响

2022-07-14李玲成立游晓艳高赫董璐张珣

广州中医药大学学报 2022年7期

李玲，成立，游晓艳，高赫，董璐，张珣

（1.河北中医学院研究生院，河北石家庄 050091；2.河北中医学院第一附属医院，河北石家庄 050010）

随着我国人口老龄化进程的日益严峻，老年人的身心健康问题已成为全社会共同关注的焦点。老年失眠症是指特发于老年期的原发性失眠，是困扰老年人的常见病症[1]。老年人睡眠主要表现为入睡潜伏期长、睡眠连续性下降、早醒及夜间易醒的特点[2]。随着年龄增长，老年人神经系统发生退化，最终导致白天睡意增多、睡眠觉醒节律紊乱等[3]。老年人注意力、记忆力受长期睡眠不足的影响，心理、情绪常亦随之发生改变，并易诱发认知功能减退，使患者的生活质量受到严重影响[4-5]。临床治疗失眠症多采用镇静催眠药，由于老年患者身体机能减退，药物代谢能力降低，对药物的不良反应如残留现象、运动平衡问题敏感性高，不良反应较复杂、严重，且存在一定的药物依赖风险。因此，老年失眠症的诊疗需重视疗效性及安全性。临床中多数老年患者担心不良反应发生，恐服镇静安眠药物，治疗的依从性较差；而中医治疗遵从辨证施治原则，疗效肯定，且安全性较高，具有独特优势。5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）属于神经递质，褪黑素（MT）属于调节睡眠的重要激素，其共同影响中枢神经系统内稳态、昼夜节律、感觉输入等而影响睡眠觉醒周期[6]。本研究探讨了平肝活血化痰法治疗老年失眠症的临床疗效及其对血清5-HT、DA、MT含量的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年2月至2021年5月于河北中医学院第一附属医院失眠门诊进行系统诊治的慢性失眠肝阳偏亢、痰瘀内阻证的老年患者，共86例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，每组各43例。本研究符合医学伦理学要求并通过河北中医学院第一附属医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照美国睡眠医学会《睡眠障碍国际分类》第3 版（ICSD-3）[7]中的诊断标准：①入睡困难、睡眠维持困难、早醒；②情绪不稳、记忆力下降、日间疲乏瞌睡；③社会功能损害；④上述失眠表现每周至少出现3次，病程至少持续3个月以上。

1.2.2 中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[8]及《中医内科学》[9]中不寐的诊断标准制定，符合肝阳偏亢、痰瘀内阻型不寐的辨证标准：症见夜难入眠，睡而易醒或早醒，甚则彻夜难眠，可伴有心烦易怒，头晕昏蒙或头胀头痛，耳鸣，胸脘痞闷，偶有恶心纳呆，口干口苦，大便干或不爽，舌质紫暗或有瘀斑，苔黄腻或白腻，脉沉涩或弦滑。

1.3 纳入标准①符合上述失眠的中、西医诊断标准；②中医证型为肝阳偏亢、痰瘀内阻证；③年龄60～75岁；④病程＞6 个月；⑤匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分＞7 分；⑥近1个月未使用其他镇静催眠药物；⑦有自主能力，能配合治疗，自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有严重消化、神经、呼吸、循环、泌尿系统以及恶性肿瘤等慢性疾病控制不满意的患者；②镇静催眠药物依赖引起的失眠患者；③其他外界因素，如长期喝茶、饮咖啡引发的失眠患者；④精神分裂症、抑郁症、焦虑症及其他严重精神疾病引起的失眠患者；⑤其他睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征引发的失眠患者；⑥长期性饮酒患者；⑦对本研究药物过敏的患者；⑧无监护人的老年患者。

1.5 剔除标准①治疗期间自行退出者；②入组后未按本研究规定口服药物者；③治疗过程中失访者；④不能耐受实验室检查者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组给予右佐匹克隆片治疗。用法：右佐匹克隆片（江苏天士力帝益药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20070069；规格：3 mg/片）口服，每次2 mg，每天1次，于每晚睡前服用。

1.6.2 观察组给予平肝活血化痰法中药免煎颗粒治疗。方药组成：醋龟甲15 g、生牡蛎30 g、生龙骨30 g、磁石30 g、川芎9 g、当归9 g、丹参15 g、清半夏6 g、竹茹15 g、枳实9 g、茯苓15 g、陈皮9 g、白术6 g、龙胆6 g、栀子9 g、石菖蒲9 g、远志9 g、炒酸枣仁15 g、合欢花9 g。随症加减：不思饮食者，加木香9 g、砂仁6 g；情志不畅者，加柴胡6 g、香附12 g；夜间潮热者，加知母9 g、生地黄15 g。上述中药免煎颗粒均由河北中医学院第一附属医院中药房提供。每天1 剂，分2 次于早晚饭后1 h温开水冲服。

1.6.3 疗程及注意事项 2组疗程均为4周。注意事项：服药期间，2组患者均给予睡眠卫生宣教，并要求调畅情志、保持作息规律，以及忌喝浓茶、咖啡等。

1.7 观察指标及疗效评定标准

1.7.1 疗效评价标准根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]拟定疗效评价标准，于治疗4 周后评定疗效。痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间≥6 h，睡眠深沉，醒后精神充沛；显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加≥3 h，睡眠深度增加；有效：症状减轻，睡眠时间增加＜3 h；无效：治疗后失眠无改善或加重。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%，愈显率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%。

1.7.2 睡眠障碍程度评估采用PSQI量表评分[11]评估患者的睡眠障碍程度。PSQI 量表为指南[12]推荐评估失眠的公认量表，本研究主要观察入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠质量、睡眠障碍、日间功能障碍等6个因子评分及总分。每项因子以0～3 分进行评分，总分在0～18 分之间。分别于治疗前、治疗4周后及治疗结束2周后随访时进行评定，分值越高，表示患者睡眠障碍越严重。

1.7.3 血清5-HT、DA、MT 水平检测 2组患者均于治疗前后采集空腹静脉血5 mL，经离心机离心获取血清后，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测5-HT、DA、MT 水平，严格按照试剂盒说明书操作。

1.7.4 多导睡眠图（PSG）监测本研究睡眠参数选取总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒次数，2组患者均于治疗前、治疗4周后进行监测，患者监测当日不午休。

1.7.5 不良反应观察治疗期间，观察2组患者有无头晕头痛、恶心、口苦、乏力等不良反应，并且于治疗前后监测血常规、肝功能、肾功能等安全性指标。

1.8 统计方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，PSQI 评分采用重复测量方差分析，其余采用t检验（组间比较用两独立样本t检验，组内治疗前后用配对t检验）；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较在整个治疗期间，2组患者均未出现脱落病例。对照组43例患者中，男19例，女24例；年龄60～75岁，平均（65.60±3.98）岁；病程9～34 个月，平均（20.33 ± 6.30）个月。观察组43例患者中，男21例，女22例；年龄60～74岁，平均（65.98±3.88）岁；病程11～32 个月，平均（19.79±6.18）个月。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗4周后，观察组的愈显率和总有效率分别为72.09%（31/43）、93.02%（40/43），高于对照组的46.51%（20/43）和81.40%（35/43），其中，2组的愈显率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而2组的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组老年失眠症患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of patients with senile insomnia [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后及随访时PSQI各因子评分及总分比较表2和表3结果显示：治疗前，2组患者的PSQI 各因子评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后及治疗结束2周后随访时，2组患者的PSQI 各因子评分及总分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的PSQI的睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能障碍评分及其总分的下降幅度均大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而入睡时间评分的下降幅度有大于对照组趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组老年失眠症患者治疗前后及随访时匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）各因子评分比较Table 2 Comparison of the scores of each dimension of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment and at follow-up （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

PSQI各因子评分睡眠质量入睡时间睡眠时间睡眠效率睡眠障碍日间功能障碍观察组（43例）治疗前2.49±0.502.33±0.572.58±0.502.77±0.431.53±0.592.14±0.64治疗4周后1.12±0.50①②1.60±0.50①1.42±0.50①②1.77±0.43①②0.60±0.58①②0.98±0.71①②随访时1.02±0.41①②1.58±0.50①1.35±0.48①②1.63±0.49①②0.53±0.59①②0.84±0.72①②对照组（43例）治疗前2.63±0.492.35±0.652.51±0.512.67±0.471.42±0.502.19±0.66治疗4周后1.72±0.45①1.63±0.49①1.65±0.48①1.95±0.21①1.12±0.39①1.84±0.62①随访时1.65±0.48①1.63±0.49①1.65±0.48①1.91±0.29①1.12±0.39①1.86±0.60①

表3 2组老年失眠症患者治疗前后及随访时匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分比较Table 3 Comparison of total Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment and at follow-up （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别观察组对照组例数/例4343治疗前13.84±1.5013.77±1.21治疗4周后7.49±1.45①②9.91±1.00①随访时6.95±1.53①②8.83±1.92①

2.4 2组患者治疗前后血清5-HT、DA、MT 水平比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清5-HT、DA 及MT 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，2组患者血清5-HT、MT水平均较治疗前上升（P＜0.05），血清DA 水平均较治疗前下降（P＜0.05）；治疗后组间比较，观察组血清5-HT、MT 水平明显高于对照组，血清DA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组老年失眠症患者治疗前后血清5-HT、DA、MT水平比较Table 4 Comparison of serum 5-HT，DA and MT levels in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组例数/例43435-HT/（μg·L-1）治疗前197.11±1.23196.50±2.93治疗4周后307.41±1.29①②251.53±2.64①DA/（μg·L-1）治疗前76.53±2.1476.44±1.92治疗4周后43.62±1.75①②62.46±1.82①MT/（ng·L-1）治疗前16.47±0.2316.55±0.13治疗4周后32.85±0.71①②18.70±0.12①

2.5 2组患者治疗前后PSG相关参数比较表5结果显示：治疗前，2组患者PSG的总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒次数等参数值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，2组患者PSG的各项参数值均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对PSG 的各项参数值的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组老年失眠症患者治疗前后多导睡眠图（PSG）相关参数比较Table 5 Comparison of PSG related parameters in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组例数/例4343总睡眠时间/min治疗前284.30±40.73278.39±44.34治疗4周后391.05±25.94①②341.81±28.60①睡眠潜伏期/min治疗前52.72±10.4754.43±10.89治疗4周后23.21±4.45①②27.31±5.60①觉醒次数/次治疗前19.86±5.7119.98±5.84治疗4周后9.58±3.19①②11.47±3.91①

2.6 2组患者不良反应比较表6结果显示：治疗期间，观察组的不良反应发生率为6.98%（3/43），明显低于对照组的27.91%（12/43），差异有统计学意义（P＜0.05）；且2组患者的血常规、肝功能、肾功能等均未见明显异常。

表6 2组老年失眠症患者不良反应发生率比较Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients with senile insomnia [例（%）]

3 讨论

老年失眠症的治疗包括认知行为治疗、药物治疗、物理治疗等，目前认知行为疗法是治疗老年人失眠的首选方法，但该疗法成本高昂，国内治疗师经验丰富者匮乏，并且单纯应用此方法面临患者依从性问题，故目前药物治疗仍然占主导地位[13-14]。本研究对照组采用的右佐匹克隆片是英国最新指南中唯一推荐用于治疗老年失眠症的非苯二氮䓬类药物[15]，对于睡眠维持困难的老年患者，推荐剂量为2 mg，故本研究对照组选用2 mg剂量口服。其优势为能够缩短睡眠潜伏期，延长总睡眠时间，提高睡眠质量，无宿醉现象，但存在口苦、头痛等不良反应，长期服用易出现依赖、耐受等现象[16]。因此，探求安全有效的方案对于老年失眠症的治疗具有至关重要的意义。

中医药治疗失眠历史悠久，临床经验丰富。失眠属于中医“不寐”范畴，其病机总属阳不入阴。早在《黄帝内经》中就详细论述了老年人失眠，《灵枢·营卫生会》曰：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不眠”。由此可知，老年失眠可责之脏腑功能失调。人至老年，脏腑功能衰退，精气血亏虚不足，脏腑阴阳失衡，阴阳失交，寤寐失常。年老者，肾水、肝血亏损，肝肾不足，肝阳无以潜藏，上浮亢逆，终致肝阳偏亢，肝藏魂，魂不安，则夜卧不宁；年老之人，血行及水湿、津液输布无力，在体内停留积滞而化生为痰瘀，阻遏脏腑气血，导致心神失养，神无所依而发为不寐。因此，本研究采用平肝活血化痰中药治疗老年失眠症肝阳偏亢、痰瘀内阻证患者，取得了较好的临床疗效。

本研究所用的平肝活血化痰中药方中，醋龟甲、生牡蛎、生龙骨、磁石入肝、肾经，能滋补肝肾，平肝潜阳，且均为质重之品，具有镇心安神之效，共为君药。川芎调畅气机兼活血，当归活血补血，丹参活血养血，祛瘀生新而不伤正气，又能凉血除烦安神，三者合用，行血化瘀，兼顾正气；清半夏化痰燥湿、消痞降逆、交通阴阳，竹茹清心火、除烦化痰，枳实理气化痰，配以茯苓、陈皮、白术健脾益气，增强健脾祛痰湿之效，顾护脾气兼除痰，共为臣药。龙胆清肝火、除湿热，栀子清心除烦，石菖蒲入心经，安神益智，且芳香辛温化湿醒脾，远志宁心安神益智，酸枣仁养心阴益肝血而安神，合欢花解郁安神，共为佐使。全方合用，共奏平肝潜阳、活血化痰、镇静安神之功效。

现代药理研究证实：龟甲不仅有延缓衰老作用，而且具有保护中枢神经发育的功效[17]；龙骨、牡蛎具有镇静安神、抗惊厥作用[18]；川芎可抑制中枢神经系统兴奋，达到镇静、催眠的功效[19]；酸枣仁中的黄酮类成分能够调节5-羟色胺1A受体，从而发挥其镇静催眠作用[20]；合欢花中的乙酸乙酯和正丁醇提取物成分，可使失眠大鼠5-HT表达显著增强，具有较好的镇静催眠作用[21]；石菖蒲可增加中枢神经系统神经递质水平，且远志、石菖蒲配伍可改善和延缓脑组织衰老，具有较好的镇静催眠作用[22-23]。

本研究结果显示，治疗4周后，观察组的临床疗效明显优于对照组，且观察组的PSQI 量表的睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能障碍评分及其总分的下降幅度均大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在PSG 客观指标方面，治疗4周后，观察组的总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒次数改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明平肝活血化痰法可改善老年人早醒、寐浅等睡眠质量问题，其疗效优于右佐匹克隆片。在安全性方面，治疗期间，观察组的不良反应发生率为6.98%（3/43），明显低于对照组的27.91%（12/43），差异有统计学意义（P＜0.05）；且2组患者的血常规、肝功能、肾功能等均未见明显异常，说明本法安全性良好。

5-羟色胺（5-HT）为抑制性神经递质，可调节睡眠觉醒周期，促进慢波睡眠，进而起到镇静催眠的作用；多巴胺（DA）为兴奋性神经递质，可促使觉醒的延长，DA神经元兴奋，觉醒增加，睡眠减少；褪黑素（MT）为生理性催眠剂，是松果体合成并分泌的胺类激素，老年人松果体钙化，则分泌MT 水平紊乱，导致睡眠觉醒规律失调[24-25]。本研究结果显示，治疗4 周后，观察组血清5-HT、MT 水平明显高于对照组，DA 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示平肝活血化痰法可通过调节中枢神经递质和改善褪黑素水平来治疗老年失眠，但其具体改善老年人失眠的机制还有待深入研究。

治疗结束2 周后随访，观察组的PSQI 量表的睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍以及日间功能障碍评分及其总分的下降幅度仍均大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明平肝活血化痰法改善老年人失眠具有较好的长期疗效，并能平稳停药。

综上所述，平肝活血化痰法可有效改善老年人睡眠质量，提高其生活质量，疗效显著，且安全可靠，其作用机制可能与调节中枢神经递质，提高血清5-HT、MT 水平和降低血清DA 水平有关，具体机制有待进一步深入研究。