基于左手X线片影像组学在儿童生长激素缺乏症诊断中的应用

苏洁惠，林文潇，卢毅，吴爱琴

近年来，随着社会大众对矮小症的认知逐步加深，家长对儿童的身高愈加重视，身材矮小的治疗需求随着重组人生长激素（rhGH）作为一线治疗药物的广泛应用正在日益增加[1]。生长激素缺乏症（GHD）是导致儿童矮小症少见但重要的原因，rhGH 对于单纯性GHD 患者是非常有效的，漏诊会导致预后不良；同样，误诊会导致多年的每日皮下注射，大量的开支浪费，以及不必要的潜在不良影响[2]。rhGH 和胰岛素样生长因子-1均能影响儿童和青春期的骨骼转换、大小和骨密度（BMD）[3]。影像组学已被发现能够用于骨小梁结构和BMD 变化的评估[4-6]。因此，推测GHD 与其他原因所致矮小症患儿的骨小梁异质性可能存在一定差异，而这种差异或能被影像组学特征所捕捉，并有助于儿童GHD 的诊断。本研究探讨左手X线片影像学组在GHD诊断中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016 年6 月至2019 年9 月温州医科大学附属第二医院收治的9 ～12 岁身材矮小儿童206例作为研究对象。所有儿童均进行两项生长激素激发试验及左手X 线片拍摄。排除左腕骨折、畸形或骨发育异常，或X线片中存在遮挡物、伪影的病例。对纳入的病例进行2 次分组：（1）以诊断GHD为目的，将两项生长激素药物激发试验GH 峰值均＜10 g/L 的患儿划分至GHD 组，余患儿划分至非GHD 组；（2）以诊断完全性GHD（CGHD）为目的，将两项生长激素药物激发试验生长激素峰值均＜5 g/L 的患儿划分至CGHD 组，余儿童划分至非CGHD 组。

1.2 方法

1.2.1 左手X 线片拍摄 采用Philips Digital Diagnost DR 和Siemens Multix Fusion Max DR，按下列要求拍摄左手X线片：（1）左手掌面紧贴暗盒，拇指与食指呈30°，其余4 指自然分开，中指与前臂中轴在一条直线上；（2）除手部完全显示外，桡、尺骨远端应显示3 ～4 cm；（3）球管中心正对第三掌骨头，管片距70 ～90 cm。左手X线片以DICOM格式存储。

1.2.2 感兴趣区域（ROI）分割 由1 名具有6 年工作经验的放射科医师在不知道患者临床信息的情况下，使用3D-slicer（版本4.10.02，https：//www.slicer.org/）在左腕桡骨远端作一边缘与桡骨远端干骺端骨皮质内侧缘相切的圆形，并在骨髓腔作最大面积ROI。随机选取30 例，由同一名医师以及另一名具有8 年工作经验的放射科医师在1个月后再次勾画，分别用于组内和组间一致性分析。观察者内和观察者间的一致性采用组内和组间相关系数（ICC）评估，ICC值＞0.75 的影像组学特征将用于进一步特征降维。

1.2.3 特征提取与选择 采用AK软件（GE Healthcare，美国）中的PyRadiomics模块从ROI 中提取影像组学特征。本研究共提取1 130 个特征，这些特征可大致分为以下几类：一阶特征、形状特征、灰度共生矩阵（GLCM）、灰度尺寸区域矩阵（GLSZM）、灰度游程长度矩阵（GLRLM）、邻域灰度差矩阵（NGTD）及灰度相关矩阵（GLDM）。详细的特征信息参见 PyRadiomics 文档（pyradiomics.readthedocs.io）。根据分组标准进行分层抽样，将所有病例以7∶3 分成训练集和测试集。对一致性符合要求的特征数据使用中位数替换异常值及缺失值，然后进行数据标准化以消除量纲影响。使用最大相关性最小冗余度（mRMR）算法对消除冗余和不相关的特征，本研究保留10 个特征。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）Logistic 回归算法从保留的特征中选取出与诊断对象最相关的非零系数特征，并对所选特征相应的加权系数进行线性组合，以计算每个患儿的影像组学评分（Rad-score）。

1.3 统计方法 采用SPSS 25.0 及R软件（版本4.0.4）完成。对连续变量进行独立样本t 检验或Mann-Whitney U 检验，对分类变量进行2检验。使用Wilcoxon 秩和检验进行Rad-score 的组间比较。绘制各影像组学模型ROC 曲线，并采用ROC 曲线下面积（AUC）、准确性、灵敏度及特异度评估影像组学模型的诊断性能。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价模型是否存在过拟合。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 GHD 组83 例，其中男46 例，女37 例；年龄9 ～12 岁，平均（10.3±1.1）岁；体质量17 ～47 kg，平均（26.2±5.7）kg；身高113 ～144 cm，平均（127.0±6.9）cm；体质量指数（BMI）11.2～28.2 kg/m2，平均（16.1±2.8）kg/m2；非GHD组123 例，其中男54 例，女69 例；年龄9 ～12 岁，平均（10.4±1.1）岁；体质量15 ～38 kg，平均（24.4±3.7）kg；身高111 ～140 cm，平均（127.0±6.4）cm；BMI 10.4 ～22.1 kg/m2，平均（15.0±1.6）kg/m2。GHD 组体质量、BMI 均高于非GHD 组（t=3.54、2.74，均P ＜0.05）；两组年龄和身高差异均无统计学意义（t=0.52、0.08，均P ＞0.05）。

CGHD 组19 例，其中男11 例，女8例；年龄9 ～12 岁，平均（10.2±1.0）岁；体质量21～47kg，平均（28.2±7.2）kg；身高114～143 cm，平均（126.4±6.5）cm；BMI 16.9 ～23.0kg/m2，平均（17.5±3.7）kg/m2。非CGHD组187例，其中男89例，女98例；年龄9～12岁，平均（10.4±1.1）岁；体质量15～38kg，平均（24.8±4.2）kg；身高111～144cm，平均（127.1±6.6）cm；BMI 10.4 ～25.7 kg/m2，平均（15.3±1.9）kg/m2。CGHD 组BMI 高于非CGHD 组（t=3.07、4.35，均P ＜0.05）；两组体质量、年龄和身高差异均无统计学意义（t≤0.68，均P ＞0.05）。

2.2 影像组学模型构建 在提取的1 130 个影像组学特征中，组内和组间ICC值均＞0.75 的特征共计647 个。经过特征筛选后，构建GHD 和CGHD 影像组学诊断模型的特征数量均是8 个，见封三彩图3。在训练集和测试集中，GHD组和CGHD 组的Rad-score 分别高于非GHD 组和非CGHD 组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。

2.3 模型的诊断效能 GHD 影像组学诊断模型在训练集和测试集的AUC分别为0.64 和0.65；CGHD影像组学诊断模型在训练集和测试集的AUC 值分别为0.76和0.78，见表1、封三彩图4。在训练集和测试集中，Hosmer-Lemeshow 检验结果表明所有模型的拟合度均较好（＞0.05）。

表1 不同影像组学模型的诊断效能

3 讨论

本研究从儿童左手X 线片中提取桡骨远端潜在的骨小梁异质性特征，并通过影像组学方法进行定量分析，分别建立了GHD 及CGHD 影像组学诊断模型。结果表明，基于左手X 线片的影像组学模型在CGHD 的诊断中具有较好的应用价值，但是在GHD的诊断中效能较低。

rhGH 最初是在儿童期和青春期分离出来的一种促进幼年动物和人类线性生长的物质，随后被证明对成熟狗骨骼的钙平衡有积极的作用[7-8]。患有GHD 的儿童和青少年的骨转换和骨量均减少[9]，在不接受生长激素治疗的情况下GHD患者骨折风险高[10-12]。rhGH 的适当应用可以改善部分GHD患者的身高[2,13-14]，同时能够减轻这部分患儿家长的心理负担[15]。目前国内GHD的诊断缺乏“金标准”[16]，需对患儿的生长发育指标及生活检查结果进行全面分析方可确诊，生长激素激发试验通常需住院进行，需在一天内对儿童进行多次抽血检测。因此，在原有的诊断基础上增加一种无创、便捷的诊断技术具备可期的临床前景。由于左手X 线片常应用于儿童骨龄评估中，故本研究所建立的影像组学模型同样具有临床泛用性。此外，该方法不增加患者的检查时间和费用。

影像组学特征能够捕捉组织和病变特征，如形状和异质性，可单独或结合人口学、组织学、基因组学或蛋白质组学数据，以解决临床问题[17-18]。近年来，影像组学在骨科领域的应用日益增长[19-21]。研究显示，利用影像组学方法可对骨密度及骨小梁纹理进行分析[6,22]。GHD 患儿的骨骼在生长激素缺乏下也会发生不同于正常人的改变[7]，这种改变可能会导致GHD 与其他病因所致矮小症儿童的骨骼有一定程度的差异。这种差异在X线片上无法被肉眼捕捉，但或许能被影像组学特征捕捉。本研究结果表明，部分生长激素缺乏不能使骨小梁异质性产生有助于GHD 鉴别诊断改变，部分性GHD与非GHD患儿的骨小梁异质性可能存在一定程度重叠。然而，基于生长激素完全缺乏的患儿骨龄片影像所建立的影组学模型能相对较好地区分CGHD与非CGHD 患儿。因此，笔者认为生长激素缺乏到一定阈值会使儿童骨小梁异质性产生特征性改变，而该阈值的具体数值有待进一步研究。

本研究尚有一些不足之处。首先，本研究是一项单中心的回顾性研究，样本量较小，需要多中心、大样本研究对模型的诊断效能进一步验证。其次，由于CGHD 发病率低，导致样本量偏低。同时，ROI的勾画受主观影响较大，不符合组内和组间一致性要求的特征较多，在今后的研究中需要考虑更利于稳定特征提取的ROI。

综上所述，基于左手X 线片的影像组学模型能够较好地诊断儿童CGHD，为临床提供了一种无创、便捷的诊断工具。然而，部分性GHD 和非GHD 患儿的骨小梁异质性可能存在一定程度重叠，致使GHD 影像组学模型的诊断效能较差。