不同诊断标准下妊娠早期亚临床甲状腺功能减退及甲状腺过氧化物酶抗体表达对妊娠结局的影响

韩 曦，康 佳，何小荣，王亚琴，胡 盈，袁 峰

(1.陕西省人民医院产科，陕西 西安 710068；2.兵器工业卫生研究所神经内科，陕西 西安 710065)

亚临床甲状腺功能减退(Subclinical hypothyroidism，SCH)是一种常见的妊娠期内分泌紊乱，发病率约为2%～4%[1]，无明显临床症状，仅表现为血清促甲状腺激素(Thyroxine thyroid stimulating hormone,TSH)升高，而游离四碘甲状腺原氨酸(Free thyroxine，FT4)在正常范围。有研究报道，SCH合并甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)表达与不良妊娠结局(妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿窘迫、胎盘早剥、羊水少及胎儿生长受限)等密切相关[2-4]。但也有相反观点提出[5]。这种研究差异性可能与SCH诊断标准不同导致筛选的SCH人群不同有关。因此，本研究拟采用不同标准诊断SCH，一方面评估不同诊断标准下妊娠早期SCH的发病率差异；同时探讨不同诊断标准下SCH合并 TPOAb表达对妊娠的影响。

1 资料及方法

1.1 一般资料 采用回顾性研究方法，收集2019年6月至2020年6月于陕西省人民医院首次产检孕周<12周并分娩的单胎孕产妇共740例；并同期选取首次产检孕周< 12 周，且孕早期 TSH<2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范围水平的孕妇 285 例为对照组。病例纳入标准：①孕妇年龄18～40岁；②既往无甲状腺疾病史；③无地方性甲状腺肿病区生活史；④无慢性高血压、2型糖尿病及其他慢性疾病病史；⑤无精神系统病史及家族史；⑥触诊或B超未发现甲状腺疾病。诊断标准及分组：①2011年ATA标准：根据2011年美国甲状腺协会(American Heart Association，ATA)推荐的孕早期TSH>2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范围水平即可诊断为亚甲减(2011年ATA标准组)。②2017年ATA标准：根据2017年ATA推荐的孕早期TSH>4.0 mU/L，血清FT4水平在非孕期的正常范围水平即可诊断为亚甲减(2017年ATA标准组)。③国内标准组：贺译平等[5]根据美国生化临床研究所及我国推荐的标准制定的孕早期特异性的TSH及FT4参考值分别为0.27～5.76 mU/L和11.04～20.82 pmol/L。因此，当TSH>5.76 mU/L，FT4在11.04～20.82 pmol/L即可诊断为孕早期亚甲减(国内标准组)。④本院标准组：陕西省人民医院放免中心采用的甲状腺素检测试剂盒的孕早期参考范围为TSH：0.06～4.21 mU/ml，FT4:11.41～23.56 pmol/L,即孕早期TSH>4.12 mU/ml，FT4在11.41～23.56 pmol/L即诊断妊娠合并亚甲减(本院标准组)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集：以问卷调查形式收集研究对象的年龄、孕周及妊娠合并症等资料。

1.2.2 实验室测定：采集受检者晨起空腹静脉血 3 ml，标本采集后送至陕西省人民医院放免中心进行统一测量，使用全自动化学发光仪进行血清TSH、FT4及甲状腺原氨酸 (Free triiodothyronine,FT3)的测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用方差分析,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同诊断标准下妊娠早期亚甲减发病率比较 在740例孕产妇中，我们首先按照2011年ATA的亚甲减标准诊断的孕早期亚甲减孕妇为227例，发病率为30.68%，而2017年ATA亚甲减标准诊断的孕早期亚甲减孕产妇为58例，发病率为7.84%，比较差异具有统计学意义(均P<0.05)。其次，以国内亚甲减标准诊断的孕产妇仅为15例，发病率为2.03%，显著低于2011年ATA及2017年ATA亚甲减诊断标准组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。最后，我们采用本院特异性的孕早期亚甲减标准诊断的孕早期甲减孕产妇为53例，发病率为7.16%，与2011年ATA标准组及国内标准组亚甲减发病率比较，差异具有统计学意义(均P<0.05)，而与2017年ATA标准组亚甲减的发病率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 不同亚甲减诊断标准组妊娠合并症发病情况

2.2.1 2011年ATA标准诊断亚甲减孕妇妊娠并发症发病情况：与对照组相比，2011年ATA标准组的流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎儿生长受限的发生率显著升高，差异具有统计学意义(均P<0.05)，而贫血的发病率在两组之间比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 2011年ATA标准组中TPOAb阳性及阴性亚甲减孕妇妊娠合并症发病率比较[例(%)]

2.2.2 2017年ATA标准诊断亚甲减孕妇妊娠合并症发病情况：2017年ATA标准诊断的亚甲减孕妇的流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎儿生长受限的发病率均显著高于对照组(均P<0.05)，而贫血的发病在两组之间比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.2.3 国内标准诊断亚甲减孕妇妊娠合并症发病情况：国内标准诊断的亚甲减孕妇的流产、早产、胎膜早破、贫血及胎儿生长受限的发病率均显著高于对照组(均P<0.05)，但妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及羊水少的发病率两组之间比较无统计学差异(均P>0.05)。见表2。

2.2.4 本院标准诊断亚甲减孕妇妊娠合并症发病情况： 本院标准诊断的亚甲减孕妇的流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎儿生长受限的发病率均显著高于对照组(均P<0.05)，而贫血的发病在两组之间比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 不同亚甲减诊断标准组妊娠合并症比较[例(%)]

2.3 不同诊断标准下TPOAb阳性孕产妇亚甲减发病率比较 在740例孕产妇中，TPOAb阳性者为77例，阴性者为663例。我们按照不同的亚甲减诊断标准分别分析TPOAb(+)及TPOAb(-)组的亚甲减发病率：①2011年ATA标准组中，TPOAb(+)组中的亚甲减发病率为46.75%，显著高于TPOAb(-)组的28.81%，差异具有统计学意义(P<0.05)；②2017年ATA标准组中，TPOAb(+)组及TPOAb(-)组的亚甲减发病率分别为22.08%及6.18%，比较差异具有统计学意义(均P<0.05)；③国内标准组中，与TPOAb(-)组的亚甲减发病率相比，TPOAb(+)组发病率显著升高(1.36% 与7.79%)，比较差异具有统计学意义(均P<0.05)；④采用本院亚甲减诊断标准，TPOAb(+)及TPOAb(-)组的亚甲减发病率分别为20.77%及5.58%，两者比较差异具有统计学意义(均P<0.05)。

2.4 不同的亚甲减诊断标准组中TPOAb(+)及TPOAb(-)孕妇妊娠合并症比较 ①2011年ATA标准组：TPOAb(+)组的流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、羊水少及胎儿生长受限发病率均显著高于TPOAb(-)组，差异具有统计学意义(均P<0.05)；但两组之间妊娠合并贫血及胎膜早破发病率比较无统计学差异(均P>0.05)。见表1。②2017年ATA标准组：TPOAb(+)组的流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及胎儿生长受限发病率均显著高于TPOAb(-)组，差异具有统计学意义(均P<0.05)；但两组之间妊娠合并贫血、胎膜早破及羊水少的发病率比较无统计学差异(均P>0.05)，见表3。③国内标准组：与TPOAb(-)组相比，TPOAb(+)组早产及胎儿生长受限发病率显著升高(均P<0.05)，而流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠合并贫血、胎膜早破及羊水少的发病率在两组之间比较均无统计学差异(均P>0.05)。见表4。④本院诊断标准组：在本院诊断标准组中，TPOAb(+)组的流产、早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及胎儿生长受限发病率均显著高于TPOAb(-)组(均P<0.05)，而妊娠合并贫血、胎膜早破及羊水少发病率在两组之间比较差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表3 2017年ATA标准组中TPOAb阳性及阴性亚甲减孕妇妊娠合并症发病率比较[例(%)]

表4 国内标准组中TPOAb阳性及阴性亚甲减孕妇妊娠合并症发病率比较[例(%)]

表5 本院诊断标准组中TPOAb阳性及阴性亚甲减孕妇妊娠合并症发病率比较[例(%)]

3 讨 论

3.1 不同标准诊断亚甲减的发病情况及其对妊娠影响 SCH是妊娠常见的内分泌紊乱之一，受到了内分泌学及围产医学的广泛关注。由于SCH无明显临床症状，因此其诊断主要依赖于血清中的TSH及FT4水平。亚甲减的TSH诊断切点值从2011年ATA指南首次提出，截至目前经历了多次修订。现最新的2019年国内指南及2017年ATA指南均推荐各地区或医院应建立自身的甲状腺激素参考值，若无条件建立，可考虑孕早期采用TSH为4.0 mU/ml最为亚甲减参考范围的上限[6-7]。

在一项896例妊娠期早期女性的研究中，Du等[8]分别采用当地特异性及不同指南推荐，即：2012年妊娠及产后甲状腺疾病指南、2017年ATA指南、2011年ATA指南推荐的TSH切点值( TSH>4.16、4.0、5.17、2.5 mU/L)诊断SCH，其发病率分别为4.35%、5.92%、1.56%和20.87%，其中TSH>4.0 mU/L和TSH>4.16 mU/L诊断的SCH发病率无统计学差异(均P>0.05)，其余各组两两比较均有统计学差异(P<0.05)。这一结果说明2017年ATA指南推荐或当地特异性TSH标准更为适用于当地孕早期孕妇SCH的筛选，从而减少漏诊或误诊率。我们研究也证实了这一观点。采用2017年ATA指南推荐的标准及我院特异性标准诊断的SCH的发病率较为接近(7.84%和7.15%)，而2012年ATA指南推荐的TSH截断值2.5 mU/ml诊断的SCH发病率高达30.68%，存在诊断过度可能。自2011年ATA指南发布后，大量循证医学证据也有相似的观点，即：TSH>2.5 mU/ml作为SCH诊断的截断值导致SCH诊断率偏高，存在干预过度可能[9]。此外，我们采用同为陕西地区贺译平等[10]提出的国内TSH>5.76 mU/ml作为参考上限诊断SCH的发病率仅为2.03%，远远低于目前研究报道[11]，这表明采用TSH>5.76 mU/ml作为SCH诊断的截断值存在诊断不足，导致部分SCH人群漏诊。这表明SCH诊断的TSH切点值应根据最新指南推荐的4 mU/ml或建立本地区或本实验室的特异性参考范围，而并非一味的采用固有参考值，即使位于同一地区，这可能与各实验室或医院检测采用的试剂盒种类不同有关。此外，Zhou等[11]报道妊娠期亚甲减与妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期糖尿病、早产、流产及低出生比重儿密切相关。不仅如此，羊水少、胎膜早破、新生儿呼吸窘迫及低Apgar评分也与妊娠期SCH的发病密切相关[12]。我们的研究也有类似发现。除了国内标准外，其余标准诊断的SCH患者的流产、早产、胎膜早破、羊水少、胎儿生长受限、妊娠期高血压及妊娠期糖尿病发病率均显著升高。这表明我们应于孕早期及时筛查亚甲减并把握干预时机，以减少孕期合并症的发生，为母婴安全保驾护航。值得强调的是，国内诊断标准组SCH患者的妊娠期糖尿病及妊娠期高血压发病呈升高趋势，但无统计学差异，可能与国内标准制定的TSH切点值过高，使诊断的SCH患者仅为15例，样本量较少有关，这有待于后续增大样本量进一步证实。

3.2 不同诊断标准下亚甲减并发TPOAb的发病情况及其对妊娠的影响 TPOAb是甲状腺自身免疫性抗体，其通过与甲状腺激素合成过程中的关键酶——甲状腺过氧化物酶(TPO)结合而抑制TPOAb活性，是甲状腺自身免疫异常的血清学指标。有研究报道，TPOAb阳性是亚甲减或甲减的独立危险因素[13-14]。妊娠早期胎儿细胞进入母体循环后，激活了母体的自身免疫系统，导致母体甲状腺在免疫细胞的浸润作用下，滤泡结构遭到破坏使大量TPO释放入血，刺激母体TPOAb的合成增加，从而抑制甲状腺激素分泌，最终发展为自身免疫性亚甲减或甲减。在本研究中，我们发现无论采用哪种诊断标准，TPOAb阳性者的亚甲减发病率均显著高于TPOAb阴性者，这与目前多数的研究报道一致[15-16]。

TPOAb阳性，尤其是合并亚甲减可能会给母体及胎儿带来潜在的风险，造成妊娠的不良结局，并对胎儿神经系统的发育甚至智力产生不良影响[3,17]。我们的研究在一定程度上证实了这点。采用2011年ATA标准、2017年ATA标准及本院标准诊断的SCH合并TPOAb(+)者的早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、羊水少、胎膜早破、胎儿生长受限及流产率较TPOAb(-)者显著升高。这些数据表明TPOAb(+)合并亚甲减与妊娠不良结局高度相关，潜在的机制可能为：①妊娠相当于同种异体移植，母体处于免疫抑制状态，TPOAb阳性将导致母体与胎儿之间的免疫调节紊乱，导致胎盘功能低下，从而诱发早产或流产。此外，TPOAb对人绒毛膜促性腺激素(HCG)的交叉免疫抑制作用及甲状腺激素抑制作用均增加了妊娠期流产风险。②妊娠中晚期，孕妇对甲状腺激素需求的增加导致机体内甲状腺激素相对不足，引起下丘脑-垂体-甲状腺轴处于应激状态，使甲状腺激素过度调节，从而影响了三羧酸循环的氧化磷酸化，从而诱发早产[18]。③亚甲减中TSH的升高促进了内皮细胞的功能紊乱，造成血液高凝及心肌收缩力降低，导致胎盘血液灌注减少，进而引发了妊娠期高血压。而TPOAb阳性可能起协同作用，这与TPOAb免疫抑制甲状腺激素分泌，进而反馈促进TSH分泌增加有关。④亚甲减与妊娠期糖尿病的关系仍存在争议。但大量研究证据揭示亚甲减与胰岛素抵抗密切相关[19]。这可能与亚甲减孕妇体内葡萄糖-脂肪酸循环增加使外周血胰岛素反应型下降有关。此外，有研究证实亚甲减诱导的妊娠期糖尿病与甲状腺的自身免疫有关。Li等[20]报道妊娠期糖尿病组TPOAb阳性率为27.08%，显著高于对照组的8.42%，差异具有统计学意义(P<0.05)，这说明TPOAb与妊娠期糖尿病发生有一定的相关性，但具体的分子机制需进一步探讨。 ⑤多数研究表明亚甲减合并TPOAb阳性与羊水多密切联系，考虑与妊娠期妊娠期糖尿病发病率升高，母体血清高血糖状态引发的高渗性利尿有关。但在我们研究的740例孕产妇中，羊水过多仅为3例，样本量偏小，因此未进一步分析，仅探讨了羊水少的发病情况。我们发现除了2011年ATA标准外，其余标准诊断的SCH合并TPOAb阳性组的羊水少发病率比较均无统计学差异，但研究中SCH合并TPOAb阳性者样本例数偏少，不排除结果偏倚可能，有待于后续扩大样本量进一步证实。

综上所述，妊娠期亚甲减及TPOAb表达与不良妊娠结局，如早产、流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及胎膜早破密切相关，因此孕早期应加强血清TSH及TPOAb监测，把握孕早期的治疗时机，以降低母胎并发症，保障孕期母婴安全。