腹腔镜下病灶切除术联合地诺孕素对子宫腺肌症的疗效研究

邢庭玮，倪观太，刘 记，乔 春，罗永红

(1.皖南医学院 研究生学院，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 妇产科，安徽 芜湖 241001)

子宫腺肌症指当子宫内膜的腺体及间质侵入到子宫肌层时所形成的病灶，多发生于生育年龄的经产妇，常合并子宫内膜异位症及子宫肌瘤。目前，对于子宫腺肌症的治疗分为药物治疗和手术治疗。药物治疗包括促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)、左炔诺孕酮释放型宫内节育器(LNG-IUS)、口服避孕药，但这些药物治疗效果相对局限，并伴有副作用[1]。手术治疗的主要方式为全子宫切除术。近年来，随着发病年龄的降低及晚育人数的增多，保留子宫的保守手术已成为一种流行的治疗方法[2]。然而完全切除子宫腺肌症的病灶是非常困难的，残留的小病灶可能继续复发。Younes等[3]在研究中发现，子宫腺肌症保守手术治疗后的复发率可能高达50%。

地诺孕素是一种人工合成的口服孕激素，其特点是对于治疗子宫腺肌症具有良好的耐受性、安全性[4]。但对于术后的维持治疗是否有效，目前报道不多。本研究对42例腹腔镜下子宫腺肌症病灶切除术联合术后应用地诺孕素患者的临床资料进行分析，探索一种能够用于腺肌症的保留子宫、有效降低复发率并且控制临床症状的方法，以期提供子宫腺肌症诊疗的新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年6月～2020年5月于弋矶山医院接受腹腔镜下子宫腺肌症病灶切除术并于术后口服地诺孕素的患者42例，年龄30～49(40.26±4.37)岁，病程358～1 892(988.571±367.146)d。39例分娩，3例无分娩史。34例合并贫血，17例保守治疗失败。其中痛经41例，月经量过多35例。共有16例患者有既往手术史(如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和剖宫产)。

1.2 纳入排除标准 纳入标准：①B超或MRI诊断为子宫腺肌症，有严重痛经或月经量过多症状；②患者本人有强烈要求保留子宫的意愿；③对本次研究药物无过敏者；④患者对本次研究均签署知情同意书且自愿参加本研究。排除标准:①有恶性肿瘤病史者；②近3个月内曾接受激素类药物治疗者；③合并盆腔炎症、肝病或自身免疫性疾病者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤闭经3个月或以上者。所有患者术后病理均证实为子宫腺肌症。

1.3 治疗方法 患者于全麻下进行子宫腺肌病病灶剔除术，于术后第1次月经来潮的第2天予以口服地诺孕素2 mg/d，至随访结束时均未停药。

1.4 观察指标 ①分别于术前及术后3、6、12个月使用阴道超声测定患者的子宫体积、子宫腺肌症病灶面积。②在以上时间点采用视觉模拟评分法(visual analogy scale，VAS)自我评测疼痛评分。③在以上时间点使用月经失血图评分法(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)[5]评估月经量。④在以上时间点采集患者的空腹外周静脉血1～2 mL，测定血红蛋白(Hb)及血清CA125含量。⑤复发定义为：术后患者的痛经和(或)子宫体积和(或)月经量过多再次达到或超过术前水平。

2 结果

2.1 患者手术情况 42例患者中9例(21.4%)患有弥漫性子宫腺肌症，33例(78.6%)患有局灶性子宫腺肌症(其中后壁子宫腺肌瘤28例)。所有手术均通过腹腔镜顺利完成，未转开腹。所有患者均置盆腔引流管，术中输血1例(2.4%)。12例(28.6%)患者合并深部浸润型子宫内膜异位症。

2.2 患者治疗前后不同随访时间的各观察指标变化对比 结果显示，与术前比较，术后3、6、12个月的VAS评分、PBAC评分、子宫体积、血清CA125及雌二醇(Estrogen,E2)下降(P<0.05)，Hb增高(P<0.05)；与3个月比较，6、12个月VAS评分、PBAC评分、血清CA125及E2下降(P<0.05)，Hb增高；与6个月比较，12个月VAS评分及E2下降；而患者术前、术后的促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)、肝功能等指标差异均无统计学意义。详见表1。

表1 患者手术前后不同随访时间各观测指标变化

2.3 不良反应发生率及复发率 在术后12个月的随访观察中，42例患者中有21例(50.0%)出现不规则出血症状，但随口服地诺孕素时间延长，出血量及出血频率逐步降低，7例(16.7%)有潮热现象，2例(4.8%)出现乳房胀痛，1例(2.4%)出现头痛。随访期内无肝功能损伤及复发病例。

3 讨论

子宫腺肌症是一种雌激素依赖性疾病，可导致较为严重的盆腔疼痛、异常子宫出血和不孕症。目前，传统的全子宫切除术仍然是主要治疗策略。但对于希望怀孕或保留生育能力的子宫腺肌症患者而言，保守手术治疗是相对好的选择。虽然近年来保守手术技术有所提升[6]，但子宫腺肌症病灶常与周围组织界限不清且分布广泛，很难完全切除，而残留的小病灶可能会继续生长和复发。

现已知GnRH-2、复方口服避孕药(OCs)以及左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗能有效控制子宫腺肌症的症状，特别是疼痛症状[7]。然而，由于与低雌激素相关的副作用，GnRH激动剂的治疗期受限。而年龄40岁或以上患者需慎用低剂量OCs，左炔诺孕酮宫内缓释系统存在穿孔、排出以及患盆腔炎的风险。有研究表明，地诺孕素有效改善了不同年龄段希望保留生育能力的子宫腺肌症患者的疼痛并有较强的安全性[8-9]。

在本研究中，地诺孕素作为子宫腺肌症切除术后的辅助治疗，能显著抑制残余的子宫腺肌症病灶的发展。随访时绝大多数患者诉疼痛症状显著改善，甚至完全消失。而月经过多、贫血等症状也明显好转。尽管有不良反应，如较多患者出现不规则出血症状，但此症状会随治疗时间的延长而减轻，耐受性良好，患者愿意继续服用地诺孕素。另外，CA125是检测子宫腺肌症的重要生化指标之一[10]，子宫腺肌症的病情情况及复发都与其相关。本研究发现，地诺孕素使用3个月后，血清CA125水平明显降低，且术后能维持在较低水平。

地诺孕素通过多种生物学机制直接减少子宫内膜异位病变，其诱导形成类似于妊娠期的局部内分泌环境，引起子宫内膜组织蜕膜化，随后使子宫内膜异位病变萎缩[11]。而每日口服地诺孕素剂量为2 mg时，卵巢活性被有效抑制，使得E2水平维持在子宫内膜异位症治疗的雌激素窗口剂量[12]，即30～50 pg/mL。虽然雌激素维持在较低水平，但长期服用地诺孕素仅对骨密度产生轻微影响甚至无影响[13-14],同时亦不刺激异位内膜生长。使用GnRH-α治疗的患者，6个月后雌激素水平降低至5.6 pg/mL，并伴有显著的骨密度降低，从而更易出现不良反应。本研究中，地诺孕素引起的最常见的不良反应为不规则阴道出血，大多数患者均可耐受，且出血量会随服药时间延长而逐渐减少。服用地诺孕素期间雌激素维持于50 pg/mL左右，患者较少有潮热、乳房胀痛等症状，且症状较轻，长期口服对肝功能未见影响。

众所周知，子宫腺肌症和子宫内膜异位症之间有关联较强。根据Chapron等[15]的报道,子宫内膜异位症的患者常伴有局灶性子宫腺肌症。本研究中有12例患者同时合并深部浸润型子宫内膜异位症，服用地诺孕素治疗后效果也较为显著。随着微创技术的不断发展，腹腔镜手术治疗子宫腺肌症已成为一种公认有效的治疗方法[16]，但术后联合药物治疗十分必要。

本研究评估了腹腔镜子宫腺肌症病灶切除术联合地诺孕素的疗效、副作用及可接受性。但本研究随访时间只有12个月，需要大规模随机病例对照研究，包括与手术后其他保守治疗方法的比较和长期随访数据来证实我们的结果。综上所述，对于强烈要求保留子宫的子宫腺肌症患者，腹腔镜下子宫腺肌症病灶切除术联合地诺孕素治疗可以最大限度地去除腺肌症病变，显著改善症状，减小子宫体积，有效减少复发，具有较好的临床效果。