轻度认知功能障碍患者脑电图及血清Tau蛋白、β淀粉样蛋白、视锥蛋白样蛋白-1水平变化

穆斌，王杰，胡金雅，李艳丽，李娜，贺婕

河北中石油中心医院神经内一科，河北廊坊 065000

目前，我国老龄化问题逐渐加剧，痴呆患病率逐年增加，成为老年人常见疾病。轻度认知功能障碍（MCI）是痴呆发展的初级阶段，因此临床将MCI 作为临床研究的热点［1］。临床对认知功能障碍的诊断方法较多，血液学指标获取便捷，具有研究价值。研究发现，Tau 蛋白的磷酸化过程出现异常或是其水平显著增加将造成神经元缠结；Aβ是淀粉样前体蛋白经蛋白酶水解生成的多肽片段，是造成神经元淀粉样变的始动因素；视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）影响神经元细胞钙离子稳态，可反映神经元损伤情况。因此上述血清学指标均有成为MCI潜在的生物学标记物［2］。脑电图是临床常用的检查方法，可反映头皮表面或大脑皮层大脑神经元电活动，临床可根据脑电图信号变化评估患者认知功能［3］。本研究结合脑电图分析MCI患者血清Tau 蛋白、Aβ和VILIP-1水平变化。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择河北中石油中心医院神经内一 科2020 年7 月—12 月收 治的MCI 患者80 例为MCI组，同期选取就诊的阿尔茨海默病（AD）患者80例为AD 组，体检健康者80 例为健康对照组。MCI组男36 例、女44 例；年龄（67.39±7.65）岁；有家族遗传史64 例；合并基础疾病40 例；饮酒史70 例；吸烟史36 例。AD 组男39 例、女41 例；年龄（67.24 ±8.21）岁；有家族遗传史54 例；合并基础疾病38 例；饮酒史62例；吸烟史30例。健康对照组男37 例、女43 例；年龄（67.82± 7.96）岁；饮酒史25 例；吸烟史42 例；经记忆力、认知功能测试正常。三组性别、年龄比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。纳入标准：①MCI 患者符合《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南》［4］中的相关诊断标准，蒙特利尔认知功能量表（MoCA）评估［5］其认知功能文盲≤13分、小学教育≤19分、初中及以上教育≤24 分；②AD 患者主要表现为早期和显著的情景记忆障碍，合并影像学检查（颞中回萎缩）、异常的脑脊液生物标记、双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低等表现；③患者纳入本研究前未接受任何相关治疗措施。排除标准：①脑血管病、颅内感染等病史；②代谢性脑病；③其他病因诱发的痴呆或认知功能障碍（血管性痴呆、额颞叶痴呆等），颅内占位性病变；④精神疾病；⑤颅脑外伤病史；⑥合并其他严重疾病或具有成瘾性药物病史、酗酒等。所有研究对象签署知情同意书，经医院医学伦理委员会审核批准（伦理学文件编号：KYLL-2020-14）。

1.2 脑电图检查方法 MCI组、AD组均于入院24 h内，健康对照组于体检时接受心电图检查。采用河南美伦医疗电子股份有限公司生产的型号为ACM32的脑电图机，时间常数为0.3 s，增益为100 μV，高通滤波设置为45 Hz，采样频率设置为512 Hz，精度为16 bit，头皮电阻小于或等于50 kΩ。电极按照国际10~20 系统放置，将患者两侧耳垂电极作为参考电极，并进行引线描计。在患者静息状态下采集所有患者脑电信号，并去除干扰伪像，将脑电时域信号转换为频域信号，处理滤波，计算复杂度。从脑电图仪中调取0.5～30.0 Hz频域内形成的脑电图，记录α、β、θ、δ频段频率。

1.3 血清Tau 蛋白、Aβ 及VILIP-1 检测 MCI 组、AD组均于入院24 h内，健康对照组于体检时抽取空腹静脉血4 mL，2 h内以3 000 r/min（离心半径9.5 cm）离心15 min，分离血清，用ELISA 法检测Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1。试剂盒购自天津宏宇泰生物科技有限公司。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料用±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；相关性分析采用Pearson 线性相关分析法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组脑电图各频段频率比较 MCI 组、AD 组脑电图α、β 频段频率均高于健康对照组，θ、δ 频段频率均低于健康对照组（P均＜0.05）；AD组脑电图β频段频率高于MCI 组（P＜0.05），两组脑电图α、θ、δ频段频率比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 三组脑电图各频段频率比较（Hz，±s）

表1 三组脑电图各频段频率比较（Hz，±s）

注：与健康对照组比较，aP＜0.05；与MCI组比较，bP＜0.05。

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2.2 三组血清Tau蛋白、Aβ及VILIP-1水平比较 MCI组、AD组血清Tau蛋白、Aβ及VILIP-1水平均高于健康对照组（P均＜0.05），AD 组血清Tau 蛋白、Aβ 及VILIP-1水平均高于MCI组（P均＜0.05）。见表2。

表2 三组血清Tau蛋白、Aβ、VILIP-1水平比较（ng/L，-x±s）

2.3 MCI 组脑电图β 频段与血清Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1 水平的相关性 MCI 组脑电图β 频段频率与血清Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1 水平均呈正相关（r分别为0.617、0.662、0.681，P均＜0.05）。

3 讨论

MCI 指的是出现轻度记忆或认知功能下降，但不影响日常工作和生活，介于正常衰老和早期老年痴呆之间的一种临床状态，目前认为高龄、高血脂、高同型半胱氨酸、高血压以及遗传因素、环境因素都可以成为认知损害的危险因素，导致认知功能障碍的发生［6-7］。认知能力下降是大脑高级功能的下降，包括言语、感知、记忆、抽象思维等，是大脑功能异常的迹象［8］。认知功能障碍是AD 的危险因素之一。有研究表明，每年有8%~25%的MCI 患者发展为AD，比正常人群AD 的发病率高10 倍多［9］。很大一部分明显认知功能障碍的病例都经由认知功能轻度减退阶段逐渐发展而来。认知功能作为脑的功能，其变化必然以脑的形态或功能变化为基础，颞叶、海马、前额叶皮质是老化过程中结构、功能改变较明显的部位。

作为临床辅助诊断MCI 的方法，脑电图属于一种无创的检测手段，对脑部疾病诊断具有重要临床价值，但是仅凭脑电图检测并不能完全确诊，还需要将患者体征、临床表现与实验室其他指标共同分析。因此探寻脑损害的生物学标志物具有重要临床意义［10］。脑电图放大了大脑的自发电位后显示波形，根据其频率，可以分为α、β、γ、θ和δ波。不同年龄、意识状态和脑功能呈现出来的波形不同，脑电图对智力低下、痴呆、颅脑损伤等疾病的诊断效果较好［11］。脑电图是大脑结构和功能是否正常的重要外部表现，认知功能正常得益于脑结构及功能的稳定。研究表明，认知功能下降在脑电图中表现为脑电信号异常［12］。老年痴呆患者血清标志物与脑电图变化存在密切联系，但在MCI患者中未见相关报道。

Aβ是淀粉样前体蛋白经蛋白酶水解生成的多肽片段，是造成神经元淀粉样变的始动因素，是认知功能障碍患者老年斑的主要成分［13］。认知功能障碍者老年斑主要是Aβ42，由于Aβ42 在脑组织中大量沉积，血清及脑脊液中就相对变少。Aβ 高度疏水，易聚集形成不溶性原纤维沉积物，聚集后可促进大量氧自由基和活性氧的产生，激发集体氧化应激反应，促进钙通道开放，并让钙内流，促进细胞凋亡，引起认知功能障碍［14］。Tau 蛋白是一种神经元微管相关蛋白，主要存在于脑脊液中。在病理条件下，神经元中Tau 蛋白过度磷酸化并大量聚集，损坏神经元，影响胞体-轴突之间的物质运输，导致神经元坏死［15-17］。VILIP-1 是借助钙依赖型信号系统来实现细胞间信号传导的一种神经元恢复蛋白，VILIP-1与钙离子结合后，其结构会发生变化，传导至下游的信号将有所不同，导致其在脑组织中表达较高。VILIP-1能作用于Tau蛋白的磷酸化过程，也能对Aβ沉积过程产生影响，造成神经元细胞生理功能的缺失［18-19］。

本研究脑电图检查发现，MCI 患者α、β 频段高于健康对照组但低于AD 组，θ、δ 频段低于健康对照组但高于AD 组。提示MCI 患者存在脑电图异常。MCI 组血清Tau 蛋白、Aβ 和VILIP-1 水平高于健康对照组，但是低于AD 组。相关性分析发现，血清Tau蛋白、Aβ和VILIP-1表达与脑电图β频段呈正相关。脑电图中α、β、δ、θ波频段的变化是认知功能障碍的重要表现，其变化程度随着认知功能异常程度的增大而增大。本研究结合血清Tau 蛋白、Aβ 和VILIP-1表达的情况，发现与血清学指标关联最大的是脑电图β 频段，启示临床可将脑电图β 频段作为重要的参考依据。

综上所述，MCI 患者脑电图参数及血清Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1 水平较健康人群发生了改变，上述指标联合检测可能对临床诊断MCI 具有一定价值，值得临床进一步研究。但本研究未对上述指标开展动态观察，而且入组均为同一地区人群，还需要扩大样本量，动态分析上述指标变化，以进一步分析MCI患者的发病机制。