血清VEGF、AFP水平对晚期肝癌TACE联合PD-1抑制剂疗效的评估价值

吴君，韩萍，张志勇，马瑞芳

1 甘肃省肿瘤医院放射科，兰州 730050；2 甘肃省肿瘤医院介入治疗科

晚期肝癌患者往往丧失最佳手术时机，预后极差，临床多通过局部经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）或消融治疗降期至米兰标准后转手术切除治疗。近年来随着免疫阻断点抑制剂治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验成功，晚期肝癌的转化治疗逐渐成为研究的热点，TACE 联合免疫阻断点抑制剂治疗是晚期肝癌转化治疗的主要方案之一，对提高转化成功率，延长患者生存期有重要价值［1］。程序死亡受体-1（PD-1）是一种免疫检查点，可促使抗原特异性T 细胞凋亡，抑制免疫反应，促进免疫耐受，减弱宿主对肿瘤细胞的免疫反应，导致肿瘤进展［2］。PD-1 抑制剂通过阻断PD-1 激活T 细胞，提高抗肿瘤免疫反应，在晚期不可手术切除恶性肿瘤治疗中表现出潜在的治疗效果［3］。TACE 联合PD-1 抑制剂治疗中晚期肝癌1 个月后疾病缓解率达45.2%，平均无进展生存期6 个月，近期疗效明确［4］，但缺乏评估转化结果的生物学指标。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤新生血管形成、复发转移方面发挥重要作用，高水平血清VEGF 与肝癌微转移以及治疗后复发有关［5］。甲胎蛋白（AFP）由肝细胞癌变时产生，是肝癌诊断和预后评估的生物学指标［6］。本研究拟分析血清VEGF、AFP 水平在TACE 联合PD-1 抑制剂治疗晚期肝癌疗效的评估价值，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020 年1 月—2022 年1 月本院收治的晚期肝癌患者80 例，均至少完成2 个周期的治疗。其中男51例，女29例，年龄52~70（63.05±5.19）岁；中国肝癌分期（CNLC）分期Ⅲ期41 例，Ⅳ期39 例；Child-Pugh 分级A 级38 例，B 级42 例；美国东部肿瘤协作组体力状态活动（ECOG PS）评分（1.02±0.27）分；合并乙型肝炎49 例，丙型肝炎21例；治疗周期3~6（3.85±0.49）个。纳入标准：经术前组织病理学或影像学检查证实为肝癌；CNLC 分期Ⅲ、Ⅳ期；年龄18~70 岁；Child-Pugh 分级A、B 级；ECOG PS 评分0～2 分；具有可测量的病灶；无肝外转移。排除标准：既往接受TACE、免疫或靶向治疗；合并其他恶性肿瘤；对本研究药物过敏，治疗中途出现严重不良反应退出。本研究已获得医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者均接受TACE 联合PD-1 抑制剂治疗。TACE：术前禁食6 h，股动脉局部浸润麻醉（2%利多卡因），Seldinger法穿刺置管至肿瘤供血靶动脉，注入造影剂确认无动静脉瘘，先用奥沙利铂100 mg/m2、吉西他滨1 000 mg/m2灌注化疗，然后注入5～20 mL碘化油混合乳直至填塞满意。术后3～5 d 静脉滴注200 mg 帕博利珠单抗（美国默沙东公司，注册证号S20180019）+5% 葡萄糖注射液250 mL，1个周期21 d。

1.3 疗效及转化情况评估 每2 个周期进行一次疗效评价，主要考察客观缓解。完全缓解：病灶消失且持续4 周以上；部分缓解：病灶最长径总和减少≥30%。完全缓解+部分缓解为客观缓解［7］。转化成功标准［8］：Child-Pugh 评分＜7 分；ECOG PS 评分≤1分；无肝外病变；保留肝脏血管结构完整且剩余肝脏体积充足。

1.4 血清VEGF、AFP 检测 分别于治疗前、治疗2个周期后（治疗后）各采集患者静脉血2 mL注入促凝试管，凝固后取上层液离心（3 000 r/min，半径10 cm，时间5 min）分离血清，通过HBS-1096A 全自动酶标分析仪（南京德铁实验设备有限公司）采用酶联免疫吸附试验检测血清VEGF，试剂盒购自美国R&D 公司；通过iBright全自动化学发光免疫分析仪（美国赛默飞公司）采用化学发光免疫法检测血清AFP，试剂盒购自上海纪宁生物科技有限公司。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 统计方法。符合正态分布计量资料用±s表示，比较采用配对或成组t检验；绘制受试者工作特征曲线，用曲线下面积评价血清VEGF、AFP 水平评估晚期肝癌TACE 联合PD-1 抑制剂疗效的价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及转化情况 80 例患者治疗后客观缓解33 例，客观缓解率为41.25%；转化成功31 例，转化成功率为38.75%。将患者分为缓解组33例、未缓解组47例，转化成功组31例、转化失败组49例。

2.2 缓解组与未缓解组血清VEGF、AFP 水平比较 治疗前，两组血清VEGF、AFP 水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05）；缓解组治疗后血清VEGF、AFP 水平均较治疗前降低（P均＜0.05），未缓解组治疗前后血清VEGF、AFP 水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05），缓解组治疗后血清VEGF、AFP 水平低于未缓解组（P均＜0.05）。见表1。

表1 缓解组与未缓解组血清VEGF、AFP水平比较（xˉ± s）

2.3 转化成功组与转化失败组血清VEGF、AFP 水平比较 治疗前，两组血清VEGF、AFP 水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05）；转化成功组治疗后血清VEGF、AFP 水平均较治疗前降低（P均＜0.05），转化失败组治疗前后血清VEGF、AFP 水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05），转化成功组治疗后血清VEGF、AFP 水平低于转化失败组（P均＜0.05）。见表2。

表2 转化成功组与转化失败组血清VEGF、AFP水平比较（xˉ± s）

2.4 治疗后血清VEGF、AFP对客观缓解的评估价值治疗后血清VEGF、AFP检测评估晚期肝癌患者客观缓解的曲线下面积为0.870，高于二者单独检测（0.691、0.742），比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表3。

表3 治疗后血清VEGF、AFP对客观缓解的评估价值

2.5 治疗后血清VEGF、AFP对转化成功的评估价值治疗后血清VEGF、AFP检测评估晚期肝癌患者转化成功的曲线下面积为0.860，高于二者单独检测（0.695、0.733），比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表4。

表4 治疗后血清VEGF、AFP对转化成功的评估价值

3 讨论

VEGF 是一种具有促血管生成的活性生长因子，主要在血管内皮细胞表达，通过与其受体结合促使内皮细胞有丝分裂，抑制内皮细胞凋亡，增加血管通透性，促进细胞迁移和新生血管形成［9］。VEGF与肝癌的发生和进展存在密切关系，肝癌组织中VEGF 阳性表达率高于癌旁组织，且与肝癌病理分期增加、包膜完整性破坏、转移有关［10］。动物研究显示超声引导下射频消融术治疗肝癌残余癌组织中VEGF mRNA 呈高表达，且VEGF mRNA 高表达与超声血流信号增加有关［11］，可见VEGF 高表达可促使肝癌癌灶血管生成，促使残余癌进展。基线高水平VEGF 可评估接受乐伐替尼治疗的不可切除原发性肝癌患者Child-Pugh 分级［12］。本研究缓解组、转化成功组治疗前后血清VEGF 水平均低于未缓解组和转化失败组，表明血清VEGF 水平与晚期肝癌经TACE 联合PD-1抑制剂治疗疗效有关。分析原因为VEGF 通过直接作用于血管内皮细胞，促使新生血管形成，刺激肿瘤细胞增殖、浸润和转移，对抗肿瘤治疗反应低下。进一步分析显示，治疗后血清VEGF 评估晚期肝癌患者客观缓解、转化成功的曲线下面积分别为0.691、0.733，提示VEGF 是晚期肝癌患者接受TACE联合PD-1抑制剂治疗效果评估的生物学指标。

AFP 是一种血清糖蛋白，在胎儿期由肝脏和卵黄囊内脏内胚层产生，成人肝细胞由于丧失合成AFP 的能力，仅可在外周血中检测到微量AFP，而肝癌细胞则恢复合成AFP 的能力，导致血清AFP 水平显著升高。AFP 可抑制树突细胞成熟并诱导其凋亡，使癌细胞逃避免疫监视，并通过抑制树突细胞成熟，减少白细胞介素-12的分泌进而间接抑制自然杀伤细胞增殖分化，促进肝癌细胞的增殖和肿瘤血管的形成，在肝癌发生和进展中发挥重要作用，是肝癌诊断和预后评估的肿瘤学标志物［13］。现有研究显示，高水平AFP 与肝癌术后复发有关，是评估术后复发的指标［14］。AFP 还可作为原发性肝癌TACE 疗效评估的指标，经TACE 治疗后AFP 水平降低组、持平组和升高组疾病控制率分别为96.00%、64.29%、40.74%［15］。本研究结果显示，缓解组、转化成功组治疗后血清AFP 水平均较治疗前降低，而未缓解组和转化失败组血清AFP 水平未明显变化，说明血清AFP水平与晚期肝癌患者TACE联合PD-1抑制剂治疗后是否客观缓解和转化成功有关，可用于监测肝癌对转化治疗的反应性。进一步分析显示，AFP 在判断晚期肝癌TACE联合PD-1抑制剂治疗后病理缓解、转化成功方面具有较高的价值。部分患者在TACE联合PD-1抑制剂治疗后未出现AFP下降的原因可能为该类患者癌灶区域侧支循环血流丰富，TACE 栓塞治疗尚无法完全阻断癌细胞的氧气与营养供给［18］，而高水平AFP 可进一步抑制免疫细胞活性，导致癌细胞逃脱免疫治疗的攻击，最终导致治疗反应性差。

本研究结果显示，VEGF 联合AFP 评估晚期肝癌TACE 联合PD-1 抑制剂治疗后客观缓解、转化成功的曲线下面积均较单独评估明显扩大，这与二者联合能为临床提供更丰富的信息有关。

综上所述，高水平VEGF、AFP 与晚期肝癌TACE 联合PD-1抑制剂治疗未达到客观缓解以及转化治疗失败有关，可作为临床效果评估的生物学指标。本研究局限之处在于未设计对照治疗组，仍需开展大量随机对照研究探索最佳的晚期肝癌转化治疗方案。