血浆激活素-A水平对急性呼吸窘迫综合征患者预后的预测价值

赵滢，韩婧

贵州省人民医院呼吸与危重症医学科，贵阳 550000

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床常见病，每年发病率为78.9/100 000［1］。全球ARDS 患者占所有ICU 入院人数的10.4%，总病死率为35.3%［2］。尽管几十年来一直在进行ARDS 相关的研究，但仍有一系列问题尚未解决。危重症患者评分系统如急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ评分）或肺损伤严重程度评分可评价患者的预后，但未能对特定疾病过程患者群体的死亡风险提供一致和准确的预测性估计［3］。采用可靠的生物标志物进行ARDS患者预后分层可优化患者治疗方案及预后判断［4］。激活素（ACT）是由抑制素的两个亚单位通过二硫键连接而成的二聚多肽，属于生长和分化因子的转化生长因子（TGF）超家族。目前已在哺乳动物中分离出五种亚单位类型，包括ACT-A、ACT-B、ACT-AB、ACT-C、ACT-E，但只有ACT-A、ACT-B、ACT-AB 具有明确的生物学活性［5］。研究证实，血浆ACT-A 水平是脓毒症严重程度的预测指标，也是脓毒症危重患者预后的评估指标。脓毒症早期血浆ACT-A 水平与ICU 入院时的预后指标及ICU 病死率相关［6］。据报道，ARDS 患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中ACTA 水平升高［7］。在临床工作中，血浆比BALF 更易获得，然而目前有关血浆ACT 水平与ARDS 患者死亡的关系尚不清楚。因此，本研究探索血浆ACT-A 水平对危重患者ARDS预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择本院2020 年1 月—2021 年12月收治的ARDS 患者53 例，均符合ARDS 柏林定义诊断标准［8］，其中男17 例、女36 例，年龄48~87 岁；入院28 d 死亡28 例（死亡组）、存活25 例（存活组）。排除标准：年龄＜18 岁；接受免疫抑制剂或长期接受糖皮质激素治疗；确诊或可疑恶性肿瘤病史；已纳入其他研究。本研究经贵州省人民医院医学伦理委员会批准［（2020）455］，患者或其家属知情同意并签署同意书。

1.2 临床资料收集 收集患者病历资料，主要终点事件设置为入院28 d 死亡［9］。于患者出院或死亡时完善各项信息，包括年龄、性别、基础疾病情况、APACHE Ⅱ评分、简明急性生理学评分Ⅱ（SAPS Ⅱ）评分、氧合指数、机械通气、呼气末正压（PEEP）及WBC、PCT、CRP、N 等。根据序贯器官衰竭的检测评分评估患者器官衰竭情况，统计感染性休克、急性肾功能衰竭、肝功能衰竭、凝血功能障碍等发生情况。

1.3 血浆ACT-A检测 ARDS患者入住RICU第1天，抽取外周血5 mL，于4 ℃下3 000 r/min（半径10 cm）离心15 min，留取血浆冻存于-80 ℃冰箱。用酶联免疫吸附法测定血浆ACT-A，采用英国Abcam 公司人Activin-A ELISA检测试剂盒。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件。符合正态分布的计量资料用±s表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，比较采用秩和检验。计数资比较采用χ2检验或Fisher检验。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，用曲线下面积评价各指标对ARDS患者死亡的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 ACT-A 及其他相关指标对ARDS 患者死亡的预测价值 各指标对ARDS患者死亡预测的ROC曲线下面积排序从高到低依次为SPAS Ⅱ评分（0.789）、APACHE Ⅱ评 分（0.772）、氧 合 指 数（0.719）、WBC（0.689）、CRP（0.685）、PCT（0.680）、ACT-A（0.660）。ACT-A 的曲线下面积小于SPAS Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分、氧合指数（P均＜0.05），与PCT、CRP、WBC 比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 各指标对ARDS患者死亡的预测价值

3 讨论

ACT-A 是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的成员之一，是影响细胞发育和功能的多效性调节因子［10］。ACT-A在人类疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和肺泡蛋白沉积症等自身免疫性疾病、过敏性哮喘和特应性皮炎、癌症和微生物感染）的发生发展中具有重要作用［11］。ACT-A在小鼠气道中的过度表达导致了小鼠肺部急性肺损伤。此外，ARDS患者支气管肺泡灌洗液中ACT-A 水平也明显高于对照组［7］。研究表明，ARDS患者血浆ACT-A水平升高［12］，ACT-A在急性炎症、炎症晚期和气道重塑中也起重要作用［13］。评估ACT-A 对ARDS预后的预测价值，可为临床诊治提供参考。

SPAS Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分对重症患者预后的判断有一定意义［14］。本研究死亡组与存活组SPAS Ⅱ评分、APACHE Ⅱ评分比较差异有统计学意义，这两项常用的评分可快速对重症患者预后进行初步预判。严重低氧的ARDS 患者抢救及治疗依赖机械通气，机械通气后氧合指数仍较低的患者甚至需要体外膜肺氧合治疗［15］。本研究死亡组与存活组氧合指数、机械通气时间、PEEP 水平比较差异均有统计学意义。这与ARDS 病情严重程度相关。患者肺部病变越严重，PEEP 就越高。但研究表明，用高PEEP 及高压肺复张策略治疗的ARDS 患者病死率高于常规治疗组，提示高PEEP 策略并非所有ARDS 患者都能获益［16］，目前临床较为推荐的方法是根据患者的肺顺应性进行PEEP 的滴定设置合适的数值。研究证实，PCT、CRP 在判断脓毒血症、ARDS预后中具有重要意义［12］。WBC 特别是中性粒细胞在肺和肺泡腔中的积聚具有临床意义［17］。活化的中性粒细胞和血小板在受损的肺组织中相互作用，形成中性粒细胞胞外陷阱、丝状染色质纤维和中性粒细胞衍生蛋白的复合物，这可能有助于隔离病原体，但也会造成肺损伤［18］。本研究中，死亡组与存活组血浆PCT、CRP、WBC 比较差异有统计学意义，提示PCT、CRP、WBC 可以作为ARDS 患者预后判断的指标。

近年来，由于新型冠状病毒-19（COVID-19）的大流行，导致ARDS 患病率增加［16］，ACT-A 水平升高与COVID-19 感染导致的ARDS 不良预后相关［19］。在多种炎症反应中，血浆ACT-A 水平有助于评估炎症反应中的器官功能，急性肾损伤的脓毒症患者血浆ACT-A 水平明显升高［20］。此外，在动物实验中，干扰ACT-A 诱导的IL-6 分泌对癌症导致的恶病质具有一定的治疗潜力［21］。本研究检测了入住RICU第1 天53 例ARDS 患者血浆ACT-A，死亡组与存活组血浆ACT-A 水平差异有统计学意义，ACT-A 对预测ARDS 预后有一定价值。目前的研究不仅局限于ACT-A 是否能作为临床诊断ARDS 标志物，同时也在探讨其是否能作为潜在的治疗靶点。针对ACT-A异常表达引起的小鼠急性肺损伤/ARDS，使用中和ACT-A治疗后，减轻早期的炎症反应，促进了后期的组织修复［7］。在非典型冠状病毒-2 感染的仓鼠模型中，通过阻断ACT-A 信号传导证实使用抗ACT-A 抗体不会使疾病恶化，并且没有证据表明肺病毒载量和病理学增加。该研究表明，阻断ACT 信号可用于治疗COVID-19感染的ARDS的患者［19］。

既往研究显示，ARDS 患者ACT-A 水平升高，但其水平与ARDS 预后的相关性较差［22］。本研究绘制ROC 曲线显示，血浆ACT-A 预测ARDS 预后的曲线下面积为0.660，提示ACT-A对ARDS预后有一定预测价值。各指标对ARDS患者死亡预测的ROC曲线下面积排序从高到低依次为SPAS Ⅱ评分（0.789）、APACHE Ⅱ评分（0.772）、氧合指数（0.719）、WBC（0.689）、CRP（0.685）、PCT（0.680）、ACT-A（0.660）。ACT-A 较其他指标曲线下面积小，但ACT-A 是一个多功能的细胞因子，不仅可作为生物标记物，还是潜在的治疗靶点。一项纳入97例患者的研究中，ACT-A 对ARDS 死亡风险预测曲线下面积大于APACHE Ⅱ评分（0.591）［22］。两个研究的差异考虑与样本量均较少相关，需要更多大量的临床研究证实ACT-A对ARDS预后的预测价值。

综上所述，血浆ACT-A 可作为评估ARDS 患者预后的指标，为临床治疗ARDS 提供一个潜在的靶点，但预测效能较低。本研究具有一定的局限性，因糖皮质激素对TGF-β 水平有影响［23］，而ACT-A 正是TGF-β 超家族成员，故研究排除了长期使用糖皮质激素的患者，但该类患者在急性感染后并发ARDS的风险更高。此外，未动态监测ACT-A 水平，研究表明ACT-A水平的波动与患者疾病预后有关［21］。