早产儿并低出生体重儿医院感染的临床特征及耐药现状分析

王延涛， 王娟， 吕萌， 郝磊

抗生素作为诸多感染性疾病的最后一道防线，被临床日益依赖，然而随着细菌耐药性的增加，多重耐药的超级细菌逐渐成为当今医学界面临的巨大挑战之一。据《每日邮报》2018年11月6日报道[1]，超级细菌的影响超过了艾滋病、流行性感冒和肺结核的总和。早产儿并低出生体重儿因其出生胎龄小、发育不成熟、并发症多，一旦感染后救治难度大、病死率高。本文通过对2017年6月至2020年6月在河南省省立医院收治的早产儿并低出生体重儿的病例资料进行搜集整理，分析其医院感染的临床特征及感染部位常见致病菌的耐药现状，旨在为早产儿并低出生体重儿医院感染的早诊断、早治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月至2020年6月在河南省省立医院新生儿重症监护病房收治的217例早产儿、低出生体重儿的病例资料，进行回顾性分析。

1.2 诊断标准 新生儿肺炎、坏死性小肠结肠炎、脓毒血症、新生儿脐炎、肠道感染、泌尿系感染等感染情况符合《实用新生儿学》第5版中相应的诊断标准[2]。

1.3 纳入标准 (1)胎龄在孕37周前分娩；(2)出生体质量<2 500 g。

1.4 排除标准 (1)主动出院且住院时间≤24 h；(2)研究的临床资料缺失。

1.5 监测方法 每位调查员通过统一培训，使用统一口径和监测表格，采取回顾性的调查方法对入院时间>24 h的早产儿、低出生体重儿填写登记表，内容包括早产儿及其母亲人口学特点、早产原因、临床症状、感染部位、感染病原菌、病原菌耐药现状、并发症、治疗经过、预后等情况，同时与临床医务人员确认相关情况，保障监测内容的完整性。

1.6 分类 根据出生时胎儿体质量[2]，可分为低出生体重儿(<2 500 g)、极低出生体重儿(<1 500 g)、超低出生体重儿(<1 000 g)；根据胎龄，可分为晚期早产儿(34～36+6周)、中期早产儿(32～33+6周)、极早产儿(28～31+6周)，超早产儿(<28周)。

1.7 实验室指标检测 血清白细胞计数(white blood cell，WBC)采用SE9000型全自动血细胞分析仪(希森美康)以流式细胞技术和直流电阻法检测，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)采用全自动特定蛋白分析仪(国赛Omlipo)以免疫比浊法检测，降钙素原(procalcitonin，PCT)和白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)采用Caris 200型全自动化学发光免疫分析仪(万泰生物)检测。

1.8 病原菌培养鉴定与血清型鉴定 所有标本采用VITEK 2 COMPACT型全自动微生物鉴定系统进行细菌鉴定和药敏测定，操作步骤和结果判定全部参考美国临床和实验室标准协会和中华人民共和国卫生行业标准临床微生物学制定的相应标准执行；血清型鉴定：冷冻肺炎链球菌株复苏成功的采用荚膜肿胀试验[3]，未成功的冷冻液提取核酸后采用聚合酶链反应[4]，进行血清分型。

1.9 数据收集与质量控制 调查前所有参与人员统一培训，确定统一方法和标准，实施过程中通过微信群对调查提出的问题进行分类整理、实时解答。建立数据审核机制和审核专员，对填写的登记表及时收集、整理，有问题的及时整改完善。

2 结果

2.1 基本情况 217例早产儿并低出生体重儿中男110例，女107例，男女比为1.03∶1；感染患儿72例(33.18%)、未感染患儿145例(66.82%)；产妇年龄为(28.26±4.98)岁；早产的主要原因为胎膜早破、胎儿窘迫、产前子痫、先兆早产、胎盘早剥、凶险性前置胎盘、孕妇感染等。

2.2 早产儿并低出生体重儿感染单因素分析 由早产儿并低出生体重儿感染的单因素分析结果可以发现，感染患儿与未感染患儿在性别、体质量、分娩方式、孕妇有无感染和患儿有无置管方面差异无统计学意义(P>0.05)，但在胎龄和有无肠外营养方面差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。纳入多因素Logistic回归分析结果显示OR值分别为1.327、3.241，见表2。

表1 早产儿并低出生体重儿感染单因素分析[n(%)]

表2 早产儿并低出生体重儿感染因素的Logistic回归分析结果

2.3 感染患儿细菌学阳性和阴性之间WBC、CRP、PCT、IL-6情况 WBC、CRP在感染患儿细菌学阳性和阴性之间差异无统计学意义(P>0.05)，但PCT、IL-6在感染患儿细菌学阳性与阴性之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 不同时间段早产儿并低出生体重儿感染情况比较 不同时间段NICU中早产儿并低出生体重儿感染发病率比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。以2017年下半年感染发病率最高，2020年上半年感染发病率最低。见表4。

表3 感染患儿细菌性阳性和阴性之间WBC、CRP、PCT、IL-6情况

表4 不同时间段早产儿并低出生体重儿感染情况

2.5 早产儿并低出生体重儿常见感染部位分布情况 早产儿并低出生体重儿的感染部位排名前两位的是肺部和消化道。见表5。

2.6 早产儿并低出生体重儿常见感染部位分布情况 72例次感染中分离出病原体54株，其中革兰氏阳性菌42株(77.78%)、革兰氏阴性菌12株(22.22%)。排名前三位的分别是表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌。见表6。

表5 早产儿并低出生体重儿常见感染部位分布情况

2.7 常见病原菌耐药现状 表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌对青霉素(78.57%、83.33%)、克林霉素(92.86%、91.67%)、红霉素(92.86%、91.67%)耐药率较高，甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌检出率分别为66.67%和78.57%，葡萄球菌属未发现万古霉素和利奈唑胺的耐药株；链球菌对青霉素(66.67%)、庆大霉素(88.89%)的敏感性仍较好；未发现耐万古霉素的屎肠球菌。见表7。

表6 早产儿并低出生体重儿感染病原体分布情况(n)

表7 常见病原菌耐药现状[n(%)]

2.8 血清型鉴定肺炎链球菌 采用荚膜肿胀试验鉴定的2株，采用聚合酶链反应7株，血清型14型2株、19F型2株、19A型1株、6B型1株、23F型1株。13价肺炎球菌蛋白多糖结合疫苗的血清型覆盖率100%，提示接种疫苗可以有效降低侵袭性肺炎链球菌感染。

3 讨论

早产是公共卫生领域的重要问题之一，早产的发生率是衡量一个国家或地区围产健康的重要指标[5]。早产带来的低体质量、低体温、感染、呼吸系统和心血管系统异常、糖代谢异常等问题也日益成为临床的重点研究课题。本次研究选取的早产儿并低出生体重儿发生例次感染率为23.08～48.65%，与其处于宫内向宫外转换，对外界的适应能力较弱，细胞免疫和体液免疫尚未建立，相对易出现感染有关。对感染的单因素分析发现，在胎龄和有无肠外营养方面感染患儿与未感染患儿间差异有统计学意义(P<0.05)，与相关文献报道一致[10]。在性别、出生体质量、分娩方式、孕妇有无感染和患儿有无置管间差异无统计学意义，与文献报道有差异[7-9]。可能与选取的病例有限，需要多中心、大样本来进一步研究证实。但为了降低感染率，应严格把握呼吸机使用指证，尽早开始母乳喂养，减少肠外营养，怀疑出现菌血症时尽快拔除静脉置管，做好围产保健，降低早产发生率和孕妇感染率，加强感染防控知识宣教、增加护理人员与床位配比。本次研究中2020年上半年感染发生率较低且与往年相比呈下降趋势，与上述措施的加强有一定关系。

本次研究发现感染部位以肺部和消化道为主。共分离出病原体54株，其中革兰氏阳性菌42株(77.78%)、革兰氏阴性菌12株(22.22%)，与刘庆倩等[12]的研究一致。排名前三位的分别是表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌。据马琼等[13]报道的2018年河南省细菌耐药监测数据显示：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌中甲氧西林耐药菌株检出率分别为36.1%和55.7%，三级医院(41.7%和66.9%)均高于二级医院(31.0%和37.8%)。本次研究甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌检出率66.67%和78.57%，高于文献报道，和全国细菌耐药监测网[14-15]显示的地区差异较大一样，可能存在医院间的差异。原因在于医务人员感染防控意识和无菌操作观念强弱不同，手卫生的依从性不同，严格把握呼吸机的使用指证和中心/脐静脉插管的护理措施到位与否不同，抗菌药物使用的合理率不同。因此，在治疗早产儿并低出生体重儿的感染时除了参考本地区的细菌耐药率外，还应结合本院的细菌耐药监测情况，选择合适的抗生素治疗。此次研究发现葡萄球菌属对青霉素、红霉素、克林霉素的耐药率较高，但仍未出现万古霉素、利奈唑胺的耐药，和其他研究结果一致[16]。但有学者报道药敏结果显示克林霉素耐药，但应用克林霉素联合其他抗菌药物治疗pvl基因阳性的金黄色葡萄球菌感染所致的坏死性肺炎有效，与克林霉素可以减少金黄色葡萄球菌毒素的产生有关[17]。目前有关的具体机制还有待进一步研究。链球菌根据荚膜多糖结构和成分不同，可分为多个血清型，目前有效的预防措施是注射疫苗，本次研究发现13价肺炎球菌蛋白多糖结合疫苗的血清型覆盖率100%。

临床中常以WBC、CRP、PCT、IL-6等炎症指标判断有无感染和感染的严重程度，但早产儿的生理特点[2]血常规随着断脐早晚而有所差别，迟断脐者红细胞计数及血红蛋白含量较高，WBC第1天平均为18×109/L，第3天开始明显下降。同时由于肝功能不成熟，在感染出现早期CRP不一定升高，出生前三日测定的CRP变化较大。本次研究也发现WBC、CRP在感染患儿细菌学阳性和阴性间无统计学意义，但PCT、IL-6间存在差异，符合早产儿的生理特点，也为今后的早诊断、早治疗提供参考价值[11]。

本次研究的局限性：(1)研究病例数量有限，缺乏多中心对照实验，可能存在感染单因素偏倚；(2)早产儿并低出生体重儿抽血相对困难，且血培养阳性率较低，可能存在感染部位构成比偏倚；(3)受新冠疫情等多因素影响收住院患儿较前有所减少，可能存在感染率偏倚。

综上所述，目前感染是造成早产儿并低出生体重儿死亡的主要因素之一，本次研究发现胎龄越小、肠外营养时间越久，感染风险越大。PCT、IL-6可以为感染早期诊断提供参考，WBC、CRP在出现感染时应动态观察，且其阴性结果比阳性结果更具有临床指导意义。感染病原菌的耐药现状仍不容乐观，可是存在地区和医院间差异。