养血清脑颗粒对脑小血管病认知障碍患者血清Aβ1-42水平的影响

寻 璐，李 娜，贾晓静，马 艳

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

目前，血管性认知功能障碍(VCI)发病率较高，因此，应重视脑小血管病(CSVD)的早期诊断及治疗.CSVD是指由于各种原因影响颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉进而导致的一系列临床、影像、病理综合征，其病因尚不完全清楚，主要表现为局灶性脑梗死(无症状性脑梗死)、各种腔隙性脑梗死(LI)、脑白质变性(WML)、脑微出血(CMB)、血管周围空间扩大(VRS).国内外卒中的类型有所不同，国外数据[1]显示：在缺血性脑血管病中脑小血管病的发病率约占25%，而国内CSVD所占比例高达46%.VCI早期往往导致轻度认知功能损害，颅内小血管内皮细胞受损，引发小血管狭窄或闭塞等改变，导致脑血流量减少，进而导致少突胶质细胞凋亡坏死、血脑屏障破坏及炎症反应，从而引起一系列的病理及生理改变.此外，大多数脑小动脉和微动脉是末端动脉，与其他动脉不相通，侧支循环差，易出现缺血性损伤和局部脑组织灌注不足，影响神经元细胞的物质能量交换，导致相应脑组织受到损伤，造成VCI.

近年来，随着成像技术的发展，越来越多的脑小血管疾病被早期识别，为VCI的早期干预带来了曙光.早确诊、积极干预及治疗对由脑小血管疾病引起的认知损害患者尤其重要，故应积极寻找有效药物来减缓或预防脑小血管疾病引起的认知损害.随着我国中医药事业的发展，养血清脑颗粒的研究无论是动物模型实验的基础研究还是相关方面的临床研究均较多，应用养血清脑颗粒可能是防治慢性脑缺血所致血管性VCI的有效手段.通过行为学实验[2]也证实，Aβ1-42与学习记忆能力改善密切相关.Aβ是淀粉样前体蛋白(经分泌酶和分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有氨基酸的多肽)是构成阿尔茨海默病患者脑内的特征性沉积物老年斑的核心成分.虽然脑脊髓液内Aβ1-42水平是VCI的生物标志之一，但侵入性取样方法及其复杂性限制了其在临床上的常规应用，血清Aβ1-42是非侵入性的，血清Aβ1-42水平的改变可为VCI的相关研究提供参考.

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月—2020年1月于北华大学附属医院神经内科门诊和住院部就诊的脑小血管病患者240例(MMSE评分<27分或MoCA评分<26分)，其中，男123例，女117例，年龄55～85岁，患者性别、年龄、受教育程度相近.根据患者的病情及自愿原则，分为常规治疗组、观察组，两组受试者基础治疗相同，观察组连续服用养血清脑颗粒治疗3个月，并通过MMSE及MoCA评分及Aβ1-42水平变化观察两组3个月后患者认知功能，总时限为1 a，同时观察药物的不良反应.

1.2 方 法

通过MMSE、MoCA评分观察患者用药前后各项认知功能评分的变化情况；通过MMSE、MoCA评分评价养血清脑颗粒改善VCI的疗效，同时观察血清Aβ1-42水平变化；通过MMSE、MoCA评分结果及血清Aβ1-42水平变化的统计学差异，分析两组治疗效果.

1.3 观察指标

治疗前后两组患者MMSE、MoCA评分、血清Aβ1-42水平变化；治疗前后两组有效率；治疗前后两组疗效；血清Aβ1-42和MMSE、MoCA评分相关性分析；简易精神量表(MMSE)及蒙特利尔认知功能量表(MoCA)评分；治疗前后血清Aβ1-42水平变化.

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗前后两组患者MMSE、MoCA评分及血清Aβ1-42水平变化

常规治疗组、观察组患者治疗前后(两组基础治疗相同)MMSE及MoCA评分均有显著提高，差异具有统计学意义(P<0.05).常规治疗组治疗前后血清Aβ1-42水平变化无明显降低，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗前后血清Aβ1-42水平变化明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05).见表1.

表1 治疗前后两组患者MMSE评分、MoCA评分、血清Aβ1-42水平变化Tab.1 Changes of MMSE，MoCA scores and serum Aβ1-42 levels in two groups before and after treatment

2.2 两组患者临床疗效

观察组与对照组疗效比较，χ2=8.455，P=0.040，差异具有统计学意义(P<0.05).见表2.

表2 观察组与对照组临床疗效Tab.2 Clinical effect between control group and observation group

2.3 血清Aβ1-42和MMSE、MOCA评分的相关性分析

Pearson相关分析表明：血清Aβ1-42和MMSE、MoCA评分呈负相关关系(r=-0.578，P<0.001；r=-0.709，P<0.001).

2.4 安全性分析

两组患者在治疗期间均未见药物不良反应，如心律失常、低血压、血压升高、过敏、喘憋、皮疹、恶心、呕吐等，在治疗前后患者血常规、尿常规、血凝常规、空腹血糖、肝功、肾功、血脂、心肌酶、离子血淀粉酶、便常规+潜血试验、心电图等未见明显异常.

3 讨 论

随着人口的老龄化，中老年人群的脑小血管病(CSVD)检出率有逐年上升的趋势.CSVD起病缓慢且持续发展，严重可致残甚至危及生命，尤其CSVD的早期VCI并未引起太多关注，疾病进展到一定程度时才予以重视，但因治疗不及时效果往往并不理想.近年，影像学发展迅速，多模磁共振广泛应用，使CSVD检出率大大提高.CSVD是指累及颅内小血管所导致的脑白质和脑深部灰质损伤的一组临床综合征[3-4]，按影像学分为LI(腔隙性脑梗死)、WML(脑白质病变)、CMB(微出血)、VRS(血管周围间隙扩大)、脑萎缩，CSVD常引起血管性VCI、精神情感改变，由CSVD引起的痴呆患者高达36%～67%[5]，其发生机制与患者皮质下深部结构缺血性损伤导致的额叶-皮质下环路功能异常有关.因此，VCI患者应尽早干预治疗，如不控制则可进展为血管性痴呆，严重影响患者生活质量.

CSVD所致的VCI的特点是执行能力、处理信息速度和注意力的下降，目前还没有针对脑小血管疾病引起的认知功能损害的确定方法和药物治疗，CSVD防治主要是控制脑血管病高危因素.对VCI治疗临床以预防脑小血管病为主，对中重度VCI患者的治疗目前临床上主要应用我国生产的新药奥拉西坦，其作用机制：通过激动乙酰胆碱能受体、NMDA受体和AMPA受体作用，诱导长时程增强、激活海马区蛋白激酶C活性，抑制Ca2+过度内流，改善脑小血管病的认知和情感障碍，但远期效果如何尚不明确.

随着我国中医药事业的发展，应用中药制剂治疗脑血管病受到重视，目前，对养血清脑颗粒在改善CSVD方面的研究较多.有研究[6]显示：养血清脑颗粒具有抑制性和保持神经细胞树突及轴突结构完整性的作用.海马是一个重要的功能区域，与学习和记忆等高级功能密切相关，海马神经元凋亡和相关蛋白表达可能在血管性痴呆(VD)发病病程中起重要作用[7]，细胞凋亡相关蛋白如Bcl-2和Bax的改变最终可导致海马细胞凋亡.有研究[8]表明：养血清脑颗粒的应用增加了Bcl-2蛋白的表达，降低了Bax蛋白的表达，进而发挥抗细胞凋亡作用，减少凋亡相关蛋白的产生，从而增加大鼠海马CA1区局部脑血流(rCBF).然而，养血清脑颗粒对VCI的临床研究较少.本研究显示：养血清脑颗粒治疗CSVD所致的VCI疗效良好，有效率可达75%，临床疗效确切.目前国内大部分研究[9-10]主要探讨养血清脑颗粒联合其他药物对CSVD所致VCI的改善情况，尚无客观的生物学指标对CSVD所致的VCI患者病情严重程度进行监测、评估.本研究通过监测血清中β-淀粉样蛋白42(Aβ1-42)生物学指标评估患者病情，从而对VCI达到早发现、早干预.众所周知，Aβ1-42在脑脊液中含量丰富，且是药理活性的多肽片段，但侵入性取样方法及其复杂性限制了其在临床上的常规应用，而血清Aβ1-42是非侵入性的生物标志，其水平改变可为患者认知障碍相关研究提供参考.本研究结果提示：观察组与对照组比较，血清中Aβ1-42水平降低明显，且MMSE、MoCA评分升高(P<0.05).但血清Aβ1-42水平是否可作为VCI检测的分子生物学指标仍需要更多的研究积累.由于本实验样本量较小，随访时间短，研究可能有些偏差，有待于扩大样本量，并延长随访时间，以便得到更科学的客观依据.