吡格列酮与甘精胰岛素联合治疗磺脲类药物继发失效2 型糖尿病患者的临床研究

张佳，冯献林

(1.唐河县卫生学校附属医院 西药房，河南 南阳 473400；2.唐河县卫生学校附属医院 内科，河南 南阳 473400)

2 型糖尿病(T2DM) 为常见疾病，大部分患者早期通过口服磺脲类药物加上控制饮食及运动可有效控制血糖，但随着时间延长会引起磺脲类降糖药继发性失效(SFS)，指病程在1 年以上T2DM 患者长期服用磺脲类降糖药导致血糖不能控制。目前治疗该疾病的主要手段是每天多次注射胰岛素，但大部分患者难以接受该治疗方法，且大剂量胰岛素会引起高胰岛素血症，导致胰岛素抵抗从而促进动脉粥样硬化形成，严重危害患者身体健康。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，能改善胰岛素抵抗，延缓糖尿病慢性并发症发生发展。因此，本研究旨在探讨采用吡格列酮联合甘精胰岛素治疗磺脲类药物继发失效T2DM 的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经唐河县卫生学校附属医院伦理委员会审核比准，选取唐河县卫生学校附属医院2019 年1 月至2020 年12 月收治磺脲类药物继发失效T2DM 患者92 例，电脑随机数字表法按照1∶1 配对原则分为对照组(N=46)及观察组(N=46)。其中对照组男28 例，女18 例；年龄52 ～76 岁，平均(62.12±3.61) 岁；病情：T2DM 病程4 ～12 年，平均(8.13±1.26) 年。观察组男26 例，女20 例；年龄53 ～77 岁，平均(63.08±3.42)岁；病情：T2DM 病程3 ～12 年，平均(8.34±1.17) 年。两组一般资料均衡可比，差异无统计学意义(＞0.05)。本研究经本院伦理委员会批准通过。

纳入标准：(1)2 型糖尿病采用《中国糖尿病防治指南》标准诊断；(2) 已服用过大量磺脲类药物(6 片/d或以上) 持续≥12 周；(3) 不曾使用胰岛素治疗的患者；(4)年龄≤80 岁；(5)认知功能正常，依从性好；(6)患者家属知情同意本研究。

排除标准：(1) 严重心血管疾病；(2) 肝、肾功能损害；(3) 对本研究相关药物成分过敏者。

1.2 方法

两组均停用原口服降糖药物2 d，同时给予有关T2DM 知识教育结合科学饮食、运动指导治疗。对照组给予皮下注射甘精胰岛素( 宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字S20210042，规格：300 U/ 支)，初始注射剂量2 U/ 次，单次药物注射剂量≤40 U，1 次/d。观察组在对照组治疗基础上口服吡格列酮( 北京万辉双鹤药业有限责任公司，国药准字H20061297，规格：15 mg/ 片)，15 ～30 mg/ 次，1 次/d。胰岛素剂量需根据血糖变化调整，随着血糖良好控制逐渐调整胰岛素用量至最小有效剂量。

两组连续治疗6 个月。

1.3 低血糖判定标准

有典型低血糖症或血糖＜3 mmol/L。

1.4 观察指标

(1) 采用葡萄糖氧化酶法检测对比两组治疗前及治疗6 个月后空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、餐后2 h 血糖(2 h PG)。(2)采用化学发光法检测对比两组治疗前及治疗6 个月后胰岛素用量。(3) 统计对比两组治疗前及治疗6 个月后餐后2 hC 肽(2h CP)、空腹C肽(FCP)。(4)统计对比两组治疗前及治疗6 个月后体质量指数、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、生化法检测血脂总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)。(5)统计对比两组治疗前及治疗6 个月后血压、胰岛素分泌情况。(6)统计对比两组治疗前及治疗6 个月后日常生活能力，以T2DM 生活质量评量表(DMQLS)评估，得分越低，表示生活质量越好。(7)观察对比两组不良反应发生率，包括恶心呕吐及低血糖等。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组治疗前及治疗6 个月后血糖指标比较

治疗前两组HbA1c、FPG、2 h PG 水平比较，差异无统计学意义(＞0.05)。治疗6 个月后两组HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前及治疗6 个月后血糖指标比较(± s )

2.2 两组治疗前及治疗6 个月后FCP、2 h CP 及胰岛素用量比较

治疗前、治疗6 个月后两组FCP、2 h CP 比较，差异无统计学意义(＞0.05)。治疗6 个月后两组FCP、2 h CP 水平高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)；观察组在治疗期间胰岛素日用量低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前及治疗6 个月后FCP、2 h CP 及胰岛素用量比较(± s )

2.3 两组治疗前及治疗6 个月后血脂、体质量指数变化比较

与治疗前相比，治疗6 个月后两组TC、LDL-C、TG水平与体重指数均低于治疗前，HDL-C 水平高于治疗前，差异有统计学意义(＜0.05)；治疗6 个月后观察组TG 水平及体重指数均低于对照组，HDL-C 水平高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)；LDL-C、TC 水平两组差异无统计学意义(＞0.05)。见表3。

表3 两组治疗前及治疗6 个月后血脂、体质量指数变化比较(± s)

2.4 两组治疗前及治疗6 个月后血压、胰岛素分泌比较

治疗前两组收缩压、舒张压、空腹胰岛素及餐后2 h胰岛素对比，差异无统计学意义(＞0.05)。与治疗前相比，治疗6 个月后两组收缩压、舒张压、空腹胰岛素及餐后2 h 胰岛素均低于治疗前，且观察组低于对照组差异有统计学意义(＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前及治疗6 个月后血压、胰岛素分泌比较(± s )

2.5 两组生活质量评分比较

治疗前两组生活质量评分比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗6 个月后两组生活质量评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表5。

表5 两组生活质量评分比较(± s)单位：分

2.6 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率(6.52%) 低于对照组(21.74%)，差异有统计学意义(＜0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

目前，尚无特效药可治疗T2DM，研究表明，高血糖与T2DM 并发症密切相关，血糖越高，T2DM 并发症发生概率越高。SFS 是一种临床现象，指糖尿病患者通过磺脲类药物治疗后有明显改善，可经过足量正确的使用某种磺脲类药物治疗一段时间后，逐渐或突然变为无效或效果不明显。其具体发生机制尚不清晰，原因可能是降糖类药物与β 细胞受体结合，大量释放胰岛素。而长期大量使用磺脲类药物，降低了胰岛β 细胞药物受体亲和力及数量，从而抑制药物敏感性，患者机体长期处于高胰岛素水平状态下，会造成胰岛β 细胞功能下降甚至衰竭。因此SFS 患者需尽快治疗，让高血糖状态得到纠正，避免胰岛β 细胞在长期高血糖状态下受到严重损伤，使慢性并发症的发生与发展得到减少或延缓。研究报道，吡格列酮可增加胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗效应，主要通过结合和强化过氧化物酶增殖物激活受体增加多种基因编码表达以增加胰岛素在外周组织中的作用，进而调节胰岛素相关基因转录，减少肝糖输出。

本研究结果显示，治疗6 个月后，观察组HbA1c、FPG、2 h PG 低于对照组，且观察组应用胰岛素量明显少于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，表明应用吡格列酮治疗后能改善胰岛素敏感性，可使磺脲类降糖药继发性失效T2DM 患者胰岛B 细胞负荷减轻，改善部分功能。有研究报道，吡格列酮可通过提高循环胰岛素作用，降低胰岛素抵抗来改善磺脲类降糖药继发性失效T2DM 患者血脂代谢紊乱相关，从而脂肪合成减少。

研究结果显示，观察组TG 水平、体重指数、 收缩压、舒张压均低于对照组，HDL-C 水平高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，揭示加服吡格列酮不会导致机体脂肪增多，从而不会增加心血管疾病发生风险，两药联用能有效改善患者血脂、血压水平。进一步研究发现，观察组不良反应发生率(6.52%)低于对照组(21.74%)，生活质量高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，说明联合用药治疗可提高生活质量、降低不良反应发生率。

综上所述，使用甘精胰岛素加用吡格列酮治疗磺脲类药物继发失效T2DM，可以良好控制血糖、减少胰岛素用量、改善患者脂代谢紊乱，且治疗方法简单方便易于患者掌握，值得临床推荐。但本研究仍有些局限性，如样本例数较少、患者随访时间较短等，吡格列酮治疗磺脲类药物继发失效T2DM 的具体机制需进一步的基础研究实验证实。