丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化的临床观察

杨雪萍

(河南省偃师市人民医院 感染性疾病科，河南 洛阳 471900)

近年来随着饮酒人数的增多，酒精性肝硬化已经上升为肝硬化病因第二位，因其可诱发肝炎、脂肪性肝纤维化等发展为肝硬化或者肝癌，所以一直为临床关注的重点。虽然酒精性肝硬化的治疗药物有很多不同种类，但是有确切疗效的药物却十分有限。丁二磺酸腺苷蛋氨酸(SAM)、复方甘草酸苷(SNMC) 在肝硬化治疗中使用广泛，以往临床在研究中主要集中在药物保护肝细胞、免疫调节等机制上。近年来，河南省偃师市人民医院在部分酒精性肝硬化患者的治疗中发现，SAM、SNMC 在治疗中除了发挥上述机制外，联合应用能够发挥良好的抗炎及抗变态效果，通过抑制炎症反应缓解病情，现将具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取河南省偃师市人民医院自2019 年2 月至2021年2 月收治的90 例酒精性肝硬化患者，影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT AST 或者伽马谷氨酰转肽酶轻微异常。临床表现差异大，与组织学损害程度相关，常发生在近期大量饮酒后，出现全身不适，食欲减退，恶心呕吐，乏力、腹泻，肝区疼痛等症状，可有低热黄疸，肝大并有触痛，严重者可并发急性肝衰竭。

根据入院顺序单双号将其随机分为研究组、对照组( 各为45 例)。研究组：男39 例，女6 例，年龄18 ～60 岁， 平 均(40.68±2.22) 岁； 饮 酒 史6 ～20年，平均(10.29±1.67) 年；病程4 ～20 个月，平均病程(10.29±2.11) 个月。对照组：男38 例，女7 例，年龄18 ～60 岁，平均(40.71±2.19) 岁；饮酒史6 ～20年，平均(10.33±1.70) 年；病程4 ～20 个月，平均病程(10.31±2.02) 个月，两组患者一般资料差异无统计学意义(＞0.05)。

纳入标准：(1)符合2007 年美国肝脏学会(AASLD)及2010 年《酒精性肝病诊疗指南》中酒精性脂肪肝相关诊断标准；(2)知晓本次研究并自愿参与；(3)治疗依从性良好且全程随访；(4) 经医院伦理委员会批准；(5)精神状态稳定，可与他人正常沟通交流；(6)性别不限，年龄小于75 岁。

排除标准：(1) 非酒精性脂肪肝者；(2) 伴随心、脑、肾、肺功能障碍的患者；(3) 哺乳期或妊娠期女性；(4) 合并肝硬化失代偿期、急性肝炎以及重症肝炎的患者；(5)精神障碍者；(6)药物成分过敏或禁忌证患者；(7) 合并言语障碍、视听障碍等无法与他人正常沟通交流的疾病。

1.2 方法

对照组：静脉滴注复方甘草酸苷注射液(生产公司：北京凯因科技股份有限公司；国药准字：h20058999；20mL*10 支)，60mL/ 次，1 次/d。

研究组：口服丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片( 生产公司：Hospira S.P.A.；国药准字：JX20000240；规格：500 mg*10 s) 治疗，500 mg/ 次，2 次/d。静脉滴注复方甘草酸苷注射液( 生产公司、国药准字及规格与对照组相同)，40 mL/ 次，1 次/d。两组均连续用药2 周。

1.3 观察指标

(1)记录两组乏力、腹胀、黄疸等症状改善时间；(2)分别于治疗前、治疗后采集清晨空腹外周静脉血5mL，常规分离血清( 离心3 000 r/min，10 min)，采用酶联免疫吸附法进行TNF-α 的检测，化学发光法检测白细胞介素1(IL-1) 及白细胞介素6(IL-6)，采用全自动生化分析仪进行ALT、AST 和BGP 的检测；(3) 记录两组治疗期间呼吸困难、血压下降等不良反应发生情况。(4) 组间肝纤维化指标比较，通过酶联免疫吸附法监测透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PC- Ⅲ)、Ⅳ型胶原( Ⅳ-C)，所有检验过程均由检验科医生根据相关流程完成操作。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 两组患者症状改善时间比较

研究组乏力、消瘦、腹胀、黄疸等症状改善时间明显短于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组患者症状改善时间比较(± s)单位：d

2.2 两组患者治疗前后炎性指标比较

治疗前，研究组、对照组TNF-α、IL-1 及IL-6 比较差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，研究组各指标水平显著低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05); 两组治疗后各指标水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后炎性指标比较(± s )

2.3 两组患者治疗前后肝功能改善水平对比

治疗前，研究组、对照组ALT、AST 及BGP 比较差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后，两组各指标水平比较有显著差异(＜0.05); 两组治疗后各指标水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(＜0.05) 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较(± s )

2.4 两组患者治疗后不良反应比较

研究组未见不良反应，对照组1 例患者用药期间出现呼吸困难、2 例有血压下降表现，不良反应发生率为6.67%，两组比较差异无统计学意义(χ=3.103，=0.078)。

2.5 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较

治疗前，研究组、对照组HA、PC- Ⅲ、Ⅳ-C 比较差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，研究组HA、PC- Ⅲ、Ⅳ-C 均明显低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05); 两组治疗后各指标水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(＜0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 比较(± s )

3 讨 论

酒精性脂肪肝是临床常见病，因其前期无明显症状，因此多被患者忽视。临床研究证实，酒精性脂肪肝是肝炎、肝硬化甚至肝癌等前兆，如果不及时干预将对患者的健康、生命造成严重威胁。SNMC 为慢性肝病常用药物，具有护肝、抗炎、调节免疫及抗病毒的功效，药物参与阻滞肝硬化进程，促进肝功能的修复，降低肝纤维化。但是有学者在研究中发现，采用SNMC 治疗酒精性肝硬化时，肝脏解毒功能减弱，单纯用药治疗效果并不理想，因此建议采取联合治疗方案。

乙醛是酒精代谢产物，会对肝脏等功能造成极大的损伤，其进入体内与人体中的蛋白质结合而形成复合物，引起肝细胞毒性，研究发现氧自由基损害、代谢紊乱及细胞因子等在酒精性脂肪肝的发生中均有参与。大量摄入酒精会使肠粘膜屏障受损，肠道通透性增加，研究发现酒精能够激活NF-KB，刺激TNF-α、IL-1 及IL-6分泌，王海舫等研究中发现与正常、慢性肝病患者比较，酒精性脂肪肝患者血浆内TNF-α、IL-6 水平显著增高，同时与肝功能损伤程度有关，因此，通过干预炎性机制，干扰、阻滞炎性反应的发生，能否对酒精性肝硬化的进展与转归产生作用，成为本次研究的重点。研究组治疗后TNF-α、IL-1 及IL-6 水平显著下降且低于对照组(＜0.05)，认为与药物较强的抗炎, 抗变态反应活性及皮质激素样作用有关，通过抑制炎性介质活性，对肝细胞膜形成保护，阻滞酒精引起的内毒素血症，减轻甚至缓解肝脏继发损伤。

临床关于SNMC 引起的严重不良反应如休克、呼吸困难、心肺衰竭等偶有报道，因此无论在药物的剂量选择中药极为慎重。对照组出现3 例不良反应，而研究组无不良反应报道，分析认为通过两种药物联合，可协同增强改善肝功能，缓解临床症状的作用，同时通过减少药物剂量来降低药物毒性反应的发生。提示采取联合用药的方式并不会增加患者出现不良反应的可能，有着良好的安全性。SAM 的成分为腺苷蛋氨酸，其参与在转硫化的整个过程中，从而形成牛磺酸、光谷甘肽等成分，从而提高肝脏解毒能力，研究组联合SAM、SNMC 治疗，结果显示患者主要症状改善时间显著短于对照组，且治疗后ALT、AST 及BGP 等指标改善水平优于对照组，因此证实用药的有效性。

临床研究显示，酒精已经成为引发肝硬化的第二病因。酒精性肝硬化是酒精性肝病的发展形式，主要表现为肝组织纤维化和肝细胞脂肪变形坏死，对于酒精性肝硬化患者而言，不仅需要及时戒酒。调整不良的生活习惯，更加需要开展针对性的治疗。复方甘草酸苷能够发挥出保肝抗炎，调节免疫等多重作用，特别是其中含有的甘草酸成分，目前临床有研究显示其能够在一定程度上修复损伤的肝组织，有效降低肝纤维化的程度。

二磺酸腺苷蛋氨酸用于酒精性肝硬化治疗是最佳的选择，对于改善患者肝功能方面都有非常重要的作用，其被人体口服后能够在肝脏内更有效的吸收。有研究显示相同剂量的丁二磺酸苷蛋氨酸与毒性胆汁酸共同使用，能够已转毒性胆汁酸引发的总胆红素和总胆汁酸指标上升的情况，同时也能减少肝细胞线粒体中P450 的分泌。丁二磺酸腺苷蛋氨酸还能够发挥出保护肝细胞抗细胞凋亡，免疫调节等多种作用。之所以能够发挥出良好的护肝作用，主要机制在于丁二磺酸腺苷蛋氨酸能够刺激已经受损的肝细胞分泌胆汁酸，并且加强竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收，因此血清和胆汁中的主要胆汁酸成分就是熊去氧胆酸。这种竞争性的取代细胞膜以及毒性胆汁酸分子的状态，能够抑制毒性胆汁酸对肝细胞、胆管细胞带来的损害，还能通过与膜飞极性结构的合成，吸附在膜的脂—水相界面，保证膜极性的稳定程度，避免疏水性胆汁酸对细胞膜带来损害。

结合相关研究可知，在酒精的影响下胱硫醚β- 合酶以及蛋氨酸合成酶的活性会明显下降，导致机体内积攒过多同型半胱氨酸从而形成高同型半胱氨酸血症，又发氧化应激，内质网应激，提高了炎性因子的活性进而对肝脏带来极大的损伤。绝大部分酒精性肝硬化患者都会伴随骨代谢异常，减弱骨形成，增强骨吸收，表现为钙磷代谢异常以及骨密度降低的症状，戒酒是无法改善骨密度的。另有相关研究可知，酒精性肝硬化患者在肠道摄取营养、蛋白质合成上都存在一定的问题，具体表现为合成代谢抵抗，因此，针对酒精性肝硬化，早诊断、早治疗非常重要。复方甘草酸苷是甘草的衍生物，是由甘草酸苷、半胱氨酸与甘氨酸复合制成，有利于抑制花生四烯酸的代谢，降低机体炎症介质的活性，免疫调节T 淋巴细胞，以此达到保护肝脏细胞，避免纤维化以及抑制肝脏中内醛固酮活性的效果。其中，甘酸与甘氨酸的功效在于解毒以及抗变态反应。丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶解片中的甲基化膜磷脂能够促进肝脏细胞膜的流动性，因此促进解毒过程中硫化物的生成，改善了胆酸引发的氧自由基对肝脏带来的损伤。BGP 作为维生素K依赖性非胶原骨蛋白，是增殖期的成骨细胞合成而来的，同时，由于缺乏维生素K，从而降低了BGP 的合成与分泌。人体血浆中的BGP 水平也反映了骨细胞的活性。肝硬化患者的胆汁分泌存在一定的障碍，因此会抑制肠道对维生素D 和钙质的吸收程度。

从本次研究获取得到的数据，结果可见。治疗前，研究组、对照组HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 比较差异无统计学意义；治疗后，研究组HA、PC- Ⅲ、Ⅳ-C 均明显低于对照组差异有统计学意义。可以发现对照组患者接受单一的复方甘草酸苷治疗，其肝纤维化指标的改善情况并不及研究组，提示对于部分病情较为严重的患者而言，单纯采接受复方甘草酸苷治疗，可能仍然无法获得满意的疗效。通过在复方甘草酸苷能够发挥出的拮抗变态反应，消除肝组织内毒素，抑制机体内炎症介质活性等等多项作用的基础上，复方甘草酸苷还能够起到保护肝细胞膜，改善患者临床症状的作用。将复方甘草酸苷与丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合应用，该药物的主要成分为4- 丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸，腺苷蛋白酸能够存活在人体组织和体液中，采用口服给药的方式进行额外的补充，能够在一定程度上起到转硫基反应，在解毒的过程中能够促进硫化产物的合成，这都能够在一定程度上治疗肝硬化。腺苷蛋氨酸在人体的多种重要的生化反应中，作为甲基供体以及生理性结合的基础，在肝脏中能够利用质膜磷脂甲基化实现肝脏细胞膜流动性的调节。

另从本次研究获取得到的数据可以发现，在常规采用复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化的基础上，联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸能够发挥出更好的治疗效果，特别是在改善患者肝纤维化方面有着良好的临床疗效。需要注意的是，对于酒精性肝硬化患者而言，做到尽早期的临床治疗和病因治疗，能够更好的改善患者的症状以及肝脏功能。

相关学者选取部分酒精性肝硬化患者，分为两组，分别予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片治疗以及丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗。结果显示，二联用药组患者腹胀、乏力、纳差、恶心、临床症状都明显得到改善，改善程度由于单一用药组。由此可知，丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片与复方甘草酸苷联合应用对治疗酒精性肝硬化患者有积极的效果，能够改善患者的临床症状并且症状解除效果理想。原因在于，丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片可改善肝细胞的炎性损害程度并且提高肝细胞活性，以此来达到良好的治疗效果。肝细胞受损的同时，会提高细胞膜的通透程度，血浆中的TBIL 和GGT水平会明显升高，同时这些指标也能将肝脏中炎症状态、肝细胞损伤程度等呈现出来。同时，丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片与复方甘草酸苷联合使用，可对肝脏形成保护，在此基础上借助补充外源性腺苷蛋氨酸来避免肝内积攒胆汁，提升肝细胞的解毒作用，防止肝细胞损伤。血清NA、LN、IV-C、PC- Ⅲ水平与肝纤维严重程度存在紧密联系，其中，IV-C 的主要来源为基底膜降解，肝脏一旦发生病变，其水平会在病情深入发展的推动下升高，由此可用于诊断肝纤维化，灵敏度与特异度较高。SAM 联合SNMC 治疗酒精性肝硬化能够有效降低各症状的改善时间，促进TNF-α、IL-1 及IL-6 各项炎性因子的改善以及肝功能的恢复，同时联合用药的不良反应率与单一用药相比无较大差异，因此联合用药不会增加用药风险，保障治疗的安全性。

综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化能够抑制炎性反应的进展，改善肝功能，效果安全有效。