胆碱能系统在阿尔茨海默症病理生理中的意义

2022-07-10王会民天津市南开医院神经内科天津300100

吉林医学 2022年6期

王会民 (天津市南开医院神经内科,天津 300100)

阿尔茨海默症(AD)的具体发病机制仍不清楚，多数研究学者认为AD是最常见的年龄相关的进行性神经系统退行性疾病，与多巴胺能神经递质系统、去甲状腺素能系统、5-羟色胺能系统以及胆碱能神经系统(Cholinergic system)相关[1-2]，可引起老年患者社会功能丧失、语言交流障碍明显、日常生活能力丧失[3]。我国早已步入老年社会，多数老年患者不仅存在多种常见的基础疾病，如高血压、高脂血症、肥胖等，同时还是心脑血管疾病的高危群体。AD的发生作为脑部疾病所致的综合征，通常会出现多种大脑高级皮层功能紊乱，尤其是65岁以上的老年人，病症呈不可逆发展，给患者给家庭和社会带来沉重的经济负担[4-6]。根据国际运动障碍协会制定的相关标准，患者的临床症状和体征可分为以下5种：注意力及工作记忆、执行功能、语言、空间、记忆力等5大领域，不同患者的临床表现及损害程度相差较大，具有个体异质性[7]，推测可能与机体的多巴胺神经元及非多巴胺神经递质(如乙酰胆碱)有关。病理解剖学证据显示，毒蕈碱型乙酰胆碱受体(M受体-G蛋白偶联型受体)在尾状核和伏隔核表达量最高，在小脑的表达量则最低，其主要生理作用是兴奋副交感神经；烟碱型乙酰胆碱受体(N受体-离子通道型受体)则主要表达在人脑的内嗅皮层，则是引起自主神经节的节后神经元兴奋[8-9]。在一项动物试验中[10]，研究者发现在小鼠的空间测试中，其行为表现与海马区内源性胆碱能浓度显著相关，其中的M1型毒蕈碱型乙酰胆碱受体在调控海马和塑造可塑性功能中发挥重要作用，从而引起记忆功能、空间功能等紊乱，因此可以推测胆碱能系统与AD病变的关系。

1 胆碱能系统的组成及神经解剖

胆碱能神经元广泛分布于枢神经系统，因乙酰胆碱是该系统的神经递质，在皮质、基底前脑、基底神经节中均可发现乙酰胆碱相关酶，参与绝大多数的脑活动，如前文提及的注意力、学习记忆、感觉处理、睡眠等。人体脑内的胆碱能投射神经元来源于以下三方面：①基底前脑胆碱能系统，如伏隔核、Meynert基底核，它们的投射纤维主要形成以下通路：隔内侧核、斜角带-海马通路；斜角带-杏仁复合体通路，以及隔区-僵内侧核、中脑脚间核通路，还有斜角带、Meynert基底核-大脑皮层通路。其中Meynert基底核因投射至皮质额叶、颞叶、顶叶及视皮层的胆碱能，与人体的学习和记忆功能密切相关。②脑桥被盖网状核作为脑干运动中心，约90%胆碱能纤维投射至丘脑，也有部分胆碱能纤维投射到小脑、脑干核、纹状体以及脊髓等；③对于数量较少的自主胆碱能神经元，约1%～2%的胆碱能中间神经元分布在纹状体及皮质、内侧缰核、海马等。因胆碱能系统功能与机体的视空间功能、记忆及注意力等认知功能障碍有联系，深入分析的胆碱能神经元有助于了解AD患者的病理改变，同时借助影像学检查，评估脑部不同部分的病理改变情况。人脑中胆碱能常见有乙酰胆碱转移酶(ChAT)、乙酰胆碱脂酶(AChE)，ChAT的主要生理功能是转运辅酶A，促进乙酰胆碱的合成，即促进神经递质Ach的形成，通常在老年痴呆患者中脑内的胆碱能神经元数量减少导致Ach合成、储存及释放均相应减少，从而出现学习、记忆及空间等障碍；AChE则负责降解乙酰胆碱，其主要职责是通过分解Ach从而抑制信号传递，二者参与人脑中乙酰胆碱的水平稳定。中枢神经系统的胆碱能神经元可分为两大类，一类是中间神经元，主要分布与纹状体、尾状核、嗅结节等脑区，有重要的神经调制功能；另一类是投射神经元，可连接不同脑区，在整个中枢神经系统中，该类神经元至少可连接两个脑区，根据投射系统的不同还可继续细化为两个亚投射系统，系统复杂多样。

2 β-淀粉样蛋白与胆碱能神经退行性变化的关系探讨

AD患者胆碱能系统主要的病理性改变为斑块沉积，研究者还可称之为β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，即本文提及的是老年斑和过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经元纤维缠结，同时还有Aβ白级联假说、Tau假说、胆碱能假说等[11-12]。在上述的研究热点中，Aβ假说是目前研究者们关注的热点。从该理论出发，AD的主要病理过程是由于Aβ生成和清除失衡，继而引起Aβ病理性积累；另外有研究[13-14]证明，血管相关疾病可能影响淀粉样斑块或神经元纤维缠结形成及分解，如糖尿病患者、高脂血症、神经内分泌紊乱等，AD患者合并上述相关心血管及代谢性疾病的风险高于其他患病群体。在相关动物实验[15]中，通过建立AD模型小鼠的脑部组织中可发现，其胆碱能神经元纤维的密度较正常小鼠的神经元纤维密度显著下降，同时AD小鼠的大脑皮层烟碱型受体和毒蕈碱型受体密度均有所降低。通过药物方法抑制毒蕈碱型受体后，淀粉样前蛋白的合成主要由β-分泌途径完成，提示AD研究者们β-淀粉样蛋白与胆碱能系统关系密切[16]。

当然，β-淀粉样蛋白引起胆碱能神经退行性变化的另一个重要机制是烟碱型受体乙酰胆碱受体水平的变化。β-淀粉样蛋白对该类型的受体可能具有直接作用的机制，能激活细胞内ERK2激酶信号级联反应，即使在较低浓度下，β-淀粉样蛋白也可以通过调控α7-AChR蛋白激活受体，在较高的浓度时则促使受体脱敏[17-18]。α7-AChR受体的特异性激动剂能抑制神经元γ-分泌酶活性，并促进小胶质细胞吞噬β-淀粉样蛋白，在一定程度上能改善AD患者认知功能障碍，随着对β-淀粉样蛋白研究的深入，是否可通过研究α7-AChR受体调节剂药理作用从而用于AD的临床治疗还需进一步探讨[19]。

3 胆碱能系统与AD发生的联系

胆碱能系统功能紊乱不仅发生在帕金森病(PD)，同时也会发生在AD患者中。在上述研究内容中已阐述β-淀粉样蛋白沉积情况在AD患者早期发出的胆碱能纤维的基底前脑胆碱能神经元内已存在，说明在早期AD患者中，不仅表现有多巴胺减少外[20-22]，同时还包括胆碱能神经传递方面的变化。在既往研究[23]中，人们已发现伴有认知功能障碍的AD患者已出现大脑皮层胆碱能神经纤维减少现象，同时Mrynert基底核细胞丢失现象同样出现，说明此时期的AD患者已出现胆碱能去神经支配和细胞丢失，并且随着认知功能的损害，该现象越严重。后期患者还可能出现记忆力、注意、视空间等认知领域的损害，这可能与胆碱能神经系统的Meynert核基地投射到特定脑区域的胆碱能网络功能紊乱有关。

目前有关AD与胆碱能损伤一说获得多数医学家的支持并提出胆碱酯酶抑制剂的设计。分析胆碱酯酶抑制剂作用—抑制突出间隙的乙酰胆碱分解，有效维持胆碱能突触活性，而乙酰胆碱则与突触后受体(包括两种不同的受体)结合，提高胆碱能神经元的功能[24]。但该类药物针对早期的患者疗效较好，但对中度的AD患者该药物疗效尚可。

4 AD分期与胆碱能假说关系

AD的神经病理学特征是神经纤维缠结的过度磷酸化tau蛋白积聚、淀粉样蛋白斑块沉积(主要由β-淀粉样蛋白形成)[25]，在人和动物试验模型的脑样本中同样可检测，在额叶、海马和大脑皮层均可检测上述多种异常蛋白的积累情况，异常蛋白的积累可导致突触，树突和最终神经元的大量丢失。tau蛋白在微管(microtubule)合成有着关键作用。在成年人脑中有6种同工异构体，每种异构体都有靠近C末端的3～4个与微管结合的重复区，tau蛋白通过C末端的微管结合区与微观结合，促进微管的组装，继而参与轴突运输，并维持轴突的稳定。而AD患者的tau蛋白在病理条件下可产生异常磷酸化导致NFT由最初集中在内嗅皮质和海马层逐渐发展为新大脑皮层的颞叶、额叶以及顶叶皮质。既往研究者们主要关注淀粉样蛋白理论忽略tau蛋白积聚，在近期研究中[26-27]，磷酸化tau蛋白的免疫组化染色法对比不同时期的AD患者，显示tau蛋白沉积情况可反映大脑神经病理学分期，即神经突中的NFT和神经纤维(neuropil threads，NT)，而NFT已被证实与认知障碍有关。根据这些研究，临床学者们将AD依据Braak分期系统分为6个阶段：①初始Ⅰ和Ⅱ期：该阶段从跨肠上皮区传播到海马区，患者大脑一开始并未有明显改变，随着疾病的进展，嘱咐患者回忆最近事件并进行空间记忆和导航上，患者可表现出轻度空间迷失，伴主观或客观记忆障碍，但对日常生活并无较大影响。②中间段Ⅲ和Ⅳ：此时颞叶、额叶、后顶叶皮层均得以损害，tau蛋白、淀粉样蛋白异常积累，患者可表现为回想障碍，言语交流中出现词语匮乏或紊乱，同时理解力、注意力被削弱，时间和空间感迷失，表现为明显的痴呆。③后期Ⅴ和Ⅵ晚期：此时期的神经原纤维性影响后顶叶皮层以及感觉和运动区域，患者无法感知温度变化，同时还可出现肢体运动障碍。

5 AD病理过程中胆碱能神经退行性改变

提出胆碱能假说是阿尔茨海默氏病研究领域重大突破点，早在1976年研究者们[28]在AD患者大脑皮层中发现突触前胆碱能表达水平显著降低，而且在合并严重认知功能障碍患者中发生胆碱能性别病变，在后期的研究中人们根据这一发现研制出胆碱酯酶抑制剂疗法，在一定程度上缓解AD进行性发展进程，但是早期AD患者、晚期AD患者是否同样取得同样疗效还需继续研究验证[29]。Harald Hampel等[30]研究者认为，AD患者在无症状或早期阶段(I和II期)时出现的胆碱能性病变主要是突触前，而不是突触后，即胆碱能神经退行性病变是基于NBM(Meynert基底核)胆碱能神经元及其投射到大脑皮层的轴突变性。如皮层神经元突触后N受体-离子通道型受体水平减少，其大脑皮层中该受体同样丢失，继而影响大脑皮质和边缘区的许多功能[31-32]。随着研究的进展，研究者们意外的发现在突触前成分分析中，M2受体(主要是突触前)减少，毒蕈碱M1受体并未相应减少，推测突触后的M1受体可能存在功能失调，同时也间接表明基底胆碱能神经元的进行性丧失代谢了机体大脑某区域功能紊乱[33]。在早期AD患者中还可见ChAT神经元上调，有可能是在弥补基础胆碱能神经元的过度消耗，而在健康者中α7烟碱基因表达水平更高[34-36]，从这个角度来讲，可以将α7烟碱基因的相关蛋白纳入AD及其他脑病的研究中，但还需基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多个方面进行分析胆碱能神经退行性改变在AD中的关系，不仅进行个体检测，还需分析群体发病现状。