C反应蛋白与白细胞介素-6对急性脑梗死复发风险预测价值

王 浩， 张 莹， 许啟伍， 李其英， 丁 婷， 潘树超

铜陵市立医院1.神经内科；2.消化内科，安徽 铜陵 244000；3.青海大学第一附属医院 老年病科，青海 西宁 810000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是临床高发脑血管疾病，发病率约占脑卒中的70%。随着医疗技术的进步，ACI的预后获得改善，但仍有较高的复发率和致残率，国内报道的ACI复发率约15%～30%，高于国外的15%［1-2］。有证据表明，ACI患者复发的致残和死亡风险明显高于首次发病的患者，且预后较差［3］。国外研究表明，ACI患者短期（90 d）内复发更易引起脑心综合征、肺内感染等，增加瘫痪程度和死亡风险［4］，因此，识别ACI患者的复发危险因素并早期预防、积极干预具有重要意义。目前，国内外针对ACI已制定一些复发风险的评估工具，如90 d复发风险评估量表（90-day recurrence risk assessment scale，RRE-90），其为结合临床常见危险因素、实验室相关指标及影像学等的评分量表，可较准确地评估缺血性脑血管病的复发风险，对ACI复发风险的预测价值获得了肯定。有研究认为，炎症反应在颈动脉粥样硬化的发生、发展及斑块破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥重要作用，其中，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-6等作为炎症反应标记物与脑梗死的复发存在密切关系，积极检测ACI患者的血清CRP、IL-6有利于早期评估其复发风险，合理的早期干预可改善患者预后［5］。本研究旨在探讨炎症因子CRP和IL-6对ACI复发风险的预测价值，以期在RRE-90评分的基础上进一步提高对复发的预测价值，为患者的早期干预提供参考。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取铜陵市立医院自2020年3月至2021年12月收治的115例ACI患者为研究对象。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］诊断标准，同时经头颅MRI、CT确诊；（2）首次发病，病程在3 d内，且在入院24 h内完成颅脑MRI等相关检查；（3）年龄≥18岁；（4）入院后按指南给予相应治疗，包括抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）、他汀类药物，对合并高血压、糖尿病、冠心病者予以针对性降压、降血糖、扩张冠状动脉等治疗，出院后常规口服阿司匹林或氯吡格雷；（5）完成至少90 d的随访；（6）本研究已经通过医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准：（1）伴颅脑出血、感染及肿瘤者；（2）伴心源性／肿瘤性卒中及自身免疫性疾病者；（3）合并烟雾病、淀粉样血管病等脑血管疾病者；（4）伴严重心、肺、肾、肝等其他脏器疾病者；（5）入院前1个月内发生急性感染性疾病者；（6）未能配合相关检查或临床资料不完善者。根据患者随访90 d的结果对患者进行分组，脑梗死复发28例纳入复发组，87例未复发者纳入未复发组。脑梗死复发判定标准：随访期间经颅脑CT或MRI发现新缺血病灶；患者出现新的神经功能损害症状且可用相应的病灶解释；患者新症状、体征较之前加重（除外进展性脑卒中）。

1.2 影响因素 比较复发组和未复发组患者的一般资料［性别，年龄，体质量指数，吸烟史（吸烟至少6个月，且每天至少10支），饮酒史（每周至少饮酒1次，且持续至少1年）］，临床资料［既往病史（高血压、糖尿病、冠心病［7］、高脂血症、心房颤动［8］、颈动脉粥样斑块），发病至入院时间，入院时美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分］，常规血液学检测，以及RRE-90评分。常规血液学检测：入院后24 h内并禁食水8 h后采集空腹肘部静脉血，3 000 r／min离心15 min后置于-20℃下保存待测。采用ELISA法检测血清CRP；采用放射免疫分析法检测血清IL-6；采用凝固法检测纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）；采用免疫比浊法检测血小板计数（blood platelet count，PLT）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。入院后3 d内进行RRE-90评分，评分标准：TOAST分型为大动脉粥样硬化或其他原因1分、既往有短暂性脑缺血发作或脑卒中1分、病灶多发1分、不同循环的急性脑梗死1分、病灶属于不同时期1分、病灶位于孤立皮层1分，RRE-90评分在0～6分，评分≤2分为低风险，评分＞2分为高风险。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（百分率）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素比较中差异具有统计学意义的变量作为自变量进行多因素Logistic回归分析，确定ACI复发的影响因素；绘制受试者工作特征曲线分析血清CRP、IL-6对ACI复发的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 复发组年龄、入院时NIHSS评分、CRP、IL-6、FIB、Hcy及RRE-90评分明显高于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 单因素分析（±s）

表1 单因素分析（±s）

变量 复发组（n=28） 未复发组（n=87） t／χ2值 P值男性／例（百分率／%） 17（60.71） 50（57.47） 1.302 0.254年龄／岁 66.22±5.21 62.04±5.72 3.434 0.001体质量指数／kg·m-2 24.25±2.70 23.79±2.33 0.874 0.384吸烟史／例（百分率／%） 12（42.86） 33（37.93） 2.701 0.101饮酒史／例（百分率／%） 9（32.14） 23（26.44） 0.342 0.558高血压史／例（百分率／%） 17（60.71） 47（54.02） 0.911 0.341糖尿病史／例（百分率／%） 8（28.57） 20（22.99） 0.362 0.549冠心病史／例（百分率／%） 4（14.28） 8（9.19） 0.592 0.444高脂血症史／例（百分率／%） 6（21.43） 12（13.79） 0.942 0.334心房颤动史／例（百分率／%） 3（10.71） 7（8.05） 0.191 0.663颈动脉粥样斑块／例（百分率／%） 15（53.57） 44（50.57） 0.082 0.783发病至入院时间／h 42.12±5.28 40.95±4.18 1.205 0.231入院时NIHSS评分／分 5.87±0.94 4.99±0.85 2.848 0.005 CRP／mg·L-1 14.48±2.97 10.61±2.73 3.765 0.001 IL-6／ng·L-1 0.48±0.13 0.42±0.10 5.851 0.002 FIB／g·L-1 4.74±0.93 4.10±0.88 4.166 0.001 PLT／个·L-1 （219.87±48.56）×109 （211.42±43.91）×109 0.863 0.390 Hcy／μmol·L-1 17.63±4.97 14.64±4.53 2.966 0.004 RRE-90评分／分 4.26±0.89 3.52±0.63 4.859 0.000

2.2 多因素分析 以患者复发情况（复发=1，未复发=0）作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，CRP、IL-6、FIB及RRE-90评分是ACI患者随访90 d复发的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 多因素分析

2.3 CRP、IL-6对ACI患者复发风险预测价值 单一RRE-90评分预测ACI患者复发的曲线下面积为0.889（0.790～0.987），临界值为4分；RRE-90评分+CRP+IL-6预测ACI患者复发的曲线下面积为0.952（0.894～1.000），以约登指数最大点为临界值的敏感度和特异度分别为0.965和0.930。见表3，图1。

图1 CRP、IL-6、RRE-90评分单独或联合应用预测ACI患者复发风险的受试者工作特征曲线

表3 CRP、IL-6、RRE-90评分单独或联合应用对ACI患者复发的预测价值

3 讨论

ACI多因脑细胞血液循环障碍引起，患者多存在相应神经功能损伤，短期内再次复发的残疾率和死亡率会大幅升高。本研究中，115例患者随访90 d的复发率为24.35%（28／115），与既往报道接近［9］。有学者认为，动脉粥样硬化是ACI的病因之一，血管内皮受损会刺激CRP、IL-6等多种炎性介质的合成和释放，介导炎症反应，而炎症反应的加重也会增加ACI的复发风险［10］。国外研究表明，对ACI患者采取辅助抗炎治疗可使患者明显获益，这提示，炎症反应在ACI发病及预后中发挥重要作用［11］。

本研究结果显示：复发组年龄、入院时NIHSS评分、CRP、IL-6、FIB、Hcy及RRE-90评分明显高于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）；经多因素Logistic回归分析后得出，年龄、入院时NIHSS评分、Hcy等被排除，仅CRP、IL-6、FIB及RRE-90评分是ACI患者随访90 d复发的影响因素（P＜0.05）。

有研究报道，随着年龄的增长，机体生理功能退化，并伴不同程度的动脉硬化，使得老年ACI患者更易出现并发症，预后也更差［12］。但也有研究发现，年龄对ACI患者早期预后有独立但微弱的负面影响，在调整一些混杂因素后，其并非ACI复发的独立影响因素［13］。NIHSS是评价ACI患者神经功能缺损程度的常用量表，脑卒中患者发病9 d内进行NIHSS评分可预测发病6个月的功能预后［14］。NIHSS评分对病灶体积、住院时间的评估也起到重要作用［15］。但NIHSS评分仅包括11项神经功能指标，并不涉及年龄、慢性健康状况等，而在对面瘫、共济失调等进行评分时可能因主观判断而造成评分结果偏差，因此，其对ACI复发的预测存在局限性［16］。此外，NIHSS评分更适用于前循环梗死患者的病情预后评估，对后循环梗死患者的敏感性欠佳。血清FIB被认为是炎症级联的调节剂，可促进血小板积聚和血栓形成，促进梗死面积增大。有研究表明，脑梗死患者血清FIB异常升高，且会增加复发风险［17］。有研究报道，高血清Hcy水平可预测大动脉粥样硬化脑梗死亚型的复发［18］。但也有研究表明，血清Hcy与ACI复发风险及整体心血管事件无关［19］，与本研究结论一致。

RRE-90是预测ACI复发的常用量表，其结合了病因学分型、颅脑MRI及相关危险因素等，可从不同层面预测复发风险，具有较高的精确和可信度，有利于临床上ACI复发的个体化干预及防治。CRP是常见的炎症相关性反应蛋白，与动脉粥样硬化密切相关。有研究认为，CRP水平与脑血管病的病情及预后直接相关，是缺血性脑卒中的复发危险因素［20］，与本研究结论相符。CRP可促进血管黏附分子的表达及释放，同时与脂蛋白结合并激活补体系统持续损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化进展，使白细胞释放蛋白酶、血栓纤维帽破裂直接导致血栓形成，最终增加ACI复发风险［21］。IL-6是参与炎症反应的重要细胞因子，其可促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白受体合成，促进粥样斑块形成；激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，刺激血管平滑肌细胞增生；诱导肝产生急性期反应蛋白，促进血栓形成［22］。绘制的受试者工作特征曲线发现：单一RRE-90评分预测ACI患者复发的曲线下面积为0.889（0.790～0.987），而RRE-90评分+CRP+IL-6预测ACI患者复发的曲线下面积提高至0.952（0.894～1.000）。这提示，血清CRP、IL-6对ACI复发具有一定的预测价值，可辅助RRE-90为ACI的早期复发提供干预新思路。

本研究局限性在于：（1）分析随访90 d的预后，但患者在随访期间的规律用药、康复治疗情况不好把控，可能会对复发情况造成一定影响，从而造成结果偏倚；（2）研究未能根据ACI患者的前循环、后循环情况进行细化分析及对比。

综上所述，血清CRP、IL-6是ACI复发的影响因素，在RRE-90评分基础上联合血清CRP、IL-6检测可提高对ACI复发的预测价值。