抗血栓药物不良反应帕累托图分析

孙 雪， 麦麦提艾力·色依提，3， 张 岩， 谢丹妮， 佟振华

北部战区总医院1.药剂科；2.科研训练科，辽宁 沈阳 110016；3.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016

血栓性疾病是一组严重危害人类健康的循环系统疾病，其特征为血栓形成后阻塞局部血流或者脱落成栓子堵塞下游血流，从而造成器官组织缺血、坏死［1］。血栓形成有血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成3个要素。治疗主要针对凝血酶与血小板这两个血栓形成中的主要环节，分别称为抗凝治疗与抗血小板治疗，对应的治疗药物分别为抗凝药物与抗血小板药物［2］。随着抗血栓药物在临床广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）逐渐受到关注。本研究旨在分析抗血栓药物导致ADR的特点及规律，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2011年11月至2021年12月北部战区总医院上报至国家ADR监测中心的177例抗血栓药物所致ADR患者为研究对象。纳入标准：住院期间发生抗血栓药物相关的ADR；相关信息完整。排除标准：关联性为“待评价”“可能无”“无法评价”的报告；入院时有血小板减少症、凝血功能障碍、血管壁异常自身出血因素。

1.2 研究方法 按照患者的性别及年龄、体质量、发生ADR的药物种类及分布、累及系统／器官及临床表现、发生时间分布、持续时间分布分类汇总，根据帕累托图进行最优分析。将影响因素分为3类：A类为主要因素，0＜累计构成比≤80%；B类为次要因素，80%＜累计构成比≤90%；C类为一般因素，90%＜累计构成比≤100%。B类与C类构成大多数次要因素。

2 结果

2.1 患者性别及年龄分布 发生ADR的患者中，男性127例（71.75%），女性50例（28.25%）。年龄20～99岁。发生ADR患者性别和年龄分布见表1。帕累托图显示，51～80岁为主要因素，81～90岁为次要因素，年龄≤50岁、91～100岁为一般因素。见图1。

表1 患者性别及年龄分布

2.2 患者体质量及性别分布 发生ADR的患者中，男性最大体质量为105 kg，最小体质量为50 kg；女性最大体质量为75 kg，最小体质量为41 kg。发生ADR患者体质量及性别分布见表2。帕累托图显示，体质量61～80 kg为主要因素，51～60 kg为次要因素，41～50 kg、81～110 kg为一般因素。见图2。

表2 患者体质量及性别分布

2.3 发生ADR的药物种类及分布 发生ADR的患者中，涉及药物共8类，抗凝药物5种78例，抗血小板药物4种99例。见表3～4。帕累托图显示，二磷酸腺苷受体拮抗剂、血小板糖蛋白受体拮抗剂替罗非班、抗凝药物低分子肝素为主要因素，磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑、新型口服抗凝剂、水蛭素类比伐芦定为次要因素，环氧合酶抑制剂阿司匹林、普通肝素、维生素K拮抗剂华法林为一般因素。见图3～4。

表3 发生ADR的抗血小板药物种类及分布

2.4 累及系统／器官及临床表现 发生ADR的患者中，ADR临床表现以血液系统、循环系统、呼吸系统、皮肤及其附件损害为主要因素，神经系统、全身性损害为次要因素，胃肠系统、肝胆系统、用药部位及其他为一般因素。见表5、图5。

表4 发生ADR的抗凝药物种类及分布

图 1 发生ADR患者年龄的帕累托图 图 2 患者体质量的帕累托图 图 3 发生ADR的抗血小板药物分类帕累托图图 4 发生ADR的抗凝药物分类帕累托图

表5 累及器官／系统及临床表现

2.5 发生时间分布 发生ADR的患者中，发生时间于用药后≤0.25 d、0.50～1.00 d、2～7 d为主要因素，0.25～0.50 d为次要因素，1～2 d、7～1 155 d为一般因素。见表6、图6。

表6 ADR发生时间分布

2.6 持续时间分布 发生ADR的患者中，ADR持续时间≤0.125 d、持续0.50～1.00 d、持续1～2 d，持续2～7 d为主要因素，0.25～0.50 d、≥30 d为次要因素，0.125～0.250 d、7～30 d为一般因素。见图7、表7。

图 5 AD累及器官／系统帕累托图 图 6 发生时间分布帕累托图分析 图 7 持续时间帕累托图

表7 ADR持续时间分布

3 讨论

本研究帕累托图分析结果显示，177例药物ADR患者中，51～80岁年龄段患者为主要年龄段，与既往研究［3-4］结果相似。分析其原因有：抗血栓药物治疗目标人群发病年龄多为40岁以上，且随着年龄的增长，发病率明显上升［5］；随着年龄增加，人体肝肾功能减退、药物体能清除能力减弱，导致ADR发生率增加，可能与血管的病理改变、凝血因子合成减少、维生素K吸收障碍相关［6］；老年患者多数合并高血压、糖尿病等多种基础疾病，常联合使用多种药物，可能增加药物间相互作用或提高ADR发生率，使老年患者药物ADR发生率明显高于其他年龄段。

帕累托图分析结果显示，177例ADR患者中，男性患者比例明显高于女性，与文献报道相似［7］。其原因可能与药物治疗目标人群发病率男性高于女性有关［8］。男性患者体质量指数较大，中心部位更肥胖，导致心血管危险因素增加［9-11］。性别差异在心血管疾病的发展过程中起关键作用，性激素及其受体是差异的决定因素，雌激素获益作用可上调内皮细胞中一氧化氮生成，舒张血管，使女性动脉血压通常比男性低，雌激素在心肌的抗氧化保护中发挥重要作用。与男性相比，女性交感神经活动和肺动脉压力较低，副交感神经活动强。男性血浆去甲肾上腺素水平高于女性。动物模型证实，XX染色体结合与XY染色体结合相比，可增强高密度脂蛋白胆固醇的性别差异［12-13］。本研究体质量及性别分布帕累托图结果显示，发生ADR患者体质量主要为61～80 kg，可能与药物治疗目标人群男性多于女性，且男性平均体质量为69.9 kg有关［14］。

Sun等［15］研究发现，中国患者应用替格瑞洛比氯吡格雷的出血风险更高。Wu等［16］研究发现，与氯吡格雷治疗相比，替格瑞洛可显著增加大出血风险，可能与替格瑞洛不受患者代谢酶基因型影响，起效迅速，抗血小板作用更强有关。本研究结果显示，ADR主要集中在血液系统、呼吸系统、循环系统、皮肤及其附件。有研究发现，抗血小板药物导致的出血中，除消化道出血及颅内出血外，其他重要出血部位主要包括深部组织及皮肤黏膜出血［17］。抗凝药物最常见的ADR形式为不同部位的出血，抗血栓药物ADR表现为不同部位的出血及凝血相关指标的异常［18-19］。临床使用抗血栓药物时，应加强用药前和用药期间监护与监测，确保患者抗血栓治疗过程用药安全。

本研究中，ADR发生时间及持续时间分布显示，ADR主要发生于用药后0～24 h内，ADR持续时间主要集中在其发生后0～7 d内，经停换药、减量、对症处理后，大多数症状均好转、痊愈或自愈，只有6例症状持续未缓解。本研究结果提示，抗栓药使用后的4、5、8、10个月均出现ADR，因此关注这类药物的ADR应贯穿用药全程。对于ADR持续时间较短的患者，采取相应措施可缓解或痊愈，但有13例患者症状持续不缓解，主要表现为肝功能异常，血小板减少等。13例患者均为年龄≥65岁的老年男性，且合并严重或急危疾病，其对抗栓药物耐受性差。可能原因为老年患者器官功能减退，代谢减慢，肝肾功能不全导致的药物体内蓄积；合并多种疾病，多药联合治疗导致的药物相互作用以及药物-疾病相互作用的风险升高，使老年患者对药物的耐受性及安全性下降。

综上所述，抗血栓药物所致ADR与多种因素有关，临床用药应全面监护患者，以减少ADR发生，确保用药安全。