膈肌超声评估新斯的明与舒更葡糖钠拮抗后肌松残余的随机双盲对照试验

陈 颖，张羽冠，易 杰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

术后肌松残余(postoperative residual curarisation，PORC)是指手术结束后，患者在麻醉苏醒期由于肌松药或其代谢产物在体内残余导致肌力的不完全恢复，其发生率居高不下[1-2]。PORC还可以引起呼吸道梗阻、术后低氧、高二氧化碳血症等问题[3-4]。临床肌松残余通常采用拇内收肌四个成串刺激(train of four，TOF)方法监测[5]。但由于TOF监测需要初始化和基线校准，清醒状态下会引起患者不适感，且患者手臂置于手术单下方身体两侧时，手臂的移动会干扰电信号传导，因此并未常规用于围手术期监测[6]。此外，TOF监测主要针对外周小肌群，其功能恢复与膈肌不同，并不能反映担负呼吸功能60%以上的膈肌的恢复[7]。膈肌超声测量膈肌厚度变化率(thickening fraction，TF)和膈肌移动度(diaphragm excursion，DE)已被证实与跨膈压相关，可反映膈肌肌力，其评估PORC的可行性也得到了证实[8-10]。本团队前期研究发现，膈肌超声深呼吸时TF、DE与TOF比率(TOF ratio，TOFr)显著相关[10]。与TOF监测相比，膈肌超声可以用于评估拔管后清醒患者是否存在PORC，鉴别诊断患者术后低氧的原因。此外，有文献报道，舒更葡糖钠作为一种新型肌松拮抗药，可以比传统的新斯的明更快速、完全地逆转罗库溴铵的肌松效果[11-12]。也有研究提示舒更葡糖钠可以降低PORC发生率[13]。因此，本研究旨在采用膈肌超声评估舒更葡糖钠和新斯的明拮抗后PORC的发生率，并观察TOFr≥0.9拔管后膈肌功能的恢复情况，进一步证实膈肌超声用于评估PORC的临床价值。

对象和方法

对象2021年3月至8月在北京协和医院行择期关节置换手术的患者100例，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄、性别不限。排除标准：(1)肝肾功能异常、急慢性酒精中毒、舒更葡糖钠或新斯的明过敏、服用过精神类药物、神经肌肉系统疾病史；(2)膈肌功能异常、大量胸腔积液；(3)上腹部开腹手术后无法获得满意超声影像或者有碍超声操作者；(4)拒绝参加本研究。样本量估算：采用膈肌超声评估PORC的研究较少，故以前期预实验所得数据计算样本量。新斯的明和舒更葡糖钠拮抗后PORC发生率分别为35%和8%，按照统计学显著性水平为0.05，把握度为90%，失访率为20%，每组需47例，即至少需纳入94例患者。本研究已在ClinicalTrials.gov网站完成临床试验注册(注册号：NCT05040490)，并通过北京协和医院伦理委员会批准(伦理审查编号：JS-2674)，所有患者均签署知情同意书。

随机与盲法由不参与麻醉的研究人员根据已产生的随机数字表对试验用药物进行分配编码。患者、麻醉医师及超声监测实施者均不知晓患者入组情况(双盲)。随机数字表及试验用药物编码一式两份进行密封、保存。第1次揭盲只列出病例所属组别(A组或B组)，第2次揭盲则明确SUG组或N+A组。双盲试验为每1个编盲号设置1份应急信件，在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验。

麻醉诱导与维持患者入手术室后建立静脉通路，常规监测血压、心率、脉搏氧饱和度等。全麻诱导采用芬太尼(国药准字：H42022076，宜昌人福药业有限责任公司)1.5～2 μg/kg、异丙酚(进口药品注册证号：H20100646，阿斯利康公司)2 mg/kg，待患者意识消失后给予罗库溴铵(进口药品注册证号：H20140847，荷兰欧加农公司)0.6 mg/kg，当TOF计数(TOF count，TOFc)降至0后行气管插管。术中采用七氟醚(进口药品注册证号：H20110142，上海百特医疗用品有限公司)维持最小肺泡浓度为1.0，并吸入氧气和空气混合气体维持氧气∶空气=1∶1；每30 min静脉注射芬太尼0.5 μg/kg，以保持足够的镇痛水平。当TOFc≥2时，静脉注射罗库溴铵0.2 mg/kg，距离手术结束<30 min时则不再给予罗库溴铵。术中潮气量6～8 ml/kg，呼吸频率12～15次/min，维持呼气末二氧化碳水平30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

拮抗与拔管符合入组标准的患者按照随机数字表法分为新斯的明+阿托品组(N+A组)和舒更葡糖钠组(SUG组)。手术结束前，当TOFc≥2时，N+A组患者给予新斯的明50 μg/kg+阿托品15 μg/kg拮抗，SUG组给予舒更葡糖钠2 mg/kg拮抗。当同时满足以下条件时进行拔管：(1)患者神志清醒，能够执行简单的指令；(2)患者呼吸模式规律，潮气量达到6～7 ml/kg；(3)TOFr≥0.9。

肌松监测肌松监测采用肌加速度仪监护模块(型号：865383，荷兰飞利浦公司)进行尺神经刺激，描记拇内收肌加速度图。患者清醒时，将其前臂外展，沿尺神经将远端电极置于尺侧腕屈肌桡侧缘与近端腕横纹交点处，近端电极则固定于距离远端电极3 cm处。传感器应贴于同侧拇指远端，垂直于其运动方向。患者意识消失后，给予罗库溴铵前，进行TOF定标，使T4/T1在0.95～1.05。术中TOF刺激测量间隔5 min，并保证监测手臂不被触碰，准备拮抗前将监测间隔调整为12 s。记录拮抗前、后和拔管前的TOFr和TOFc，拔管后不再进行TOF刺激。

膈肌超声在麻醉诱导前，拔管后10、30 min，由熟练膈肌超声的操作者独立使用wisonic指南针超声机(深圳华声医疗技术股份有限公司)对患者右侧膈肌进行评估。患者取半卧位，床头抬高45°，于右侧锁骨中线、右肋缘下方放置低频凸阵探头(1～5 MHz)，于深呼吸时观察右侧膈肌运动幅度(图1)[14]。B型超声透过肝窗观察到高亮膈肌后，换成M型超声测定DE。M型超声于患者嗅物吸气时测定膈肌运动速度(velocity during sniffing，V-S)。膈肌附着点位于腋前线或腋中线第8或9肋间隙水平，肋膈窦下方0.5～2 cm。于右侧膈肌附着点放置高频线阵探头(4～15 MHz)，于深呼吸时观察右侧膈肌厚度及其变化(图2)[15]。膈肌TF=(吸气末膈肌厚度-呼气末膈肌厚度)/呼气末膈肌厚度。DE、TF和V-S均重复测量3个呼吸周期并取平均值。PORC定义为深呼吸TF(TF-deep breath，TF-DB)≤36%或深呼吸DE(DE-deep breath，DE-DB)≤4 cm[8-10]。

MCL：锁骨中线；AAL：腋前线；PAL：腋后线；RCM：右侧肋缘

ZOA：膈肌附着点

结局指标主要观察指标：拔管后30 min膈肌超声评估所得SUG组和N+A组的PORC发生率。次要观察指标：拔管后10 min两组患者PORC发生率、两组患者DE-DB及TF-DB、嗅物吸气时膈肌V-S、拮抗到拔管的时长、拔管前后TOFr及TOFc、拔管10 和30 min观察者警觉镇静评分(observer’s assessment of alertness/sedation scale，OAA/S)等。其他观察指标：住院时长、镇静镇痛肌松药物用量、手术时长等。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两独立样本组间比较采用t检验，若方差不齐则采用t’检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况SUG组和N+A组患者拔管后 OAA/S评分、年龄、ASA分级、芬太尼总量、罗库溴铵总量/体重、手术时长及住院时长、术前DE-DB、TF-DB和膈肌V-S差异均无统计学意义(P均>0.05)(表1、图3)。

图3 两组患者不同时间点DE-DB(A)和TF-DB(B)的比较

表1 两组患者一般资料及术前膈肌超声比较

PORC比较以TF-DB≤36%定义PORC，SUG组10(4.3%比31.1%；χ2=11.541，P=0.001)、30 min(0比17.6%；P=0.001)PORC发生率显著低于N+A组；以TF-DB≤36%或DE-DB≤4 cm定义PORC，SUG组10(8.2%比33.3%；χ2=9.543，P=0.002)、30 min(0比19.6%；χ2=8.608，P=0.003)PORC发生率显著低于N+A组；而以DE-DB≤4 cm定义PORC，两组10(8.3%比13.7%；χ2=0.790，P=0.374)、30 min(0比7.8%；P=0.118)PORC发生率差异无统计学意义。

术后膈肌超声术后拔管后10、30 min SUG组DE-DB[(6.5±1.6)cm比(5.6±1.4)cm；t=-3.185，P=0.002和(6.9±1.5)cm比(6.1±1.4)cm；t=-2.712，P=0.008]和TF-DB[(60.1±18.8)%比(49.1±20.0)%；t=2.739，P=0.007和(65.0±20.1)%比(49.9±19.1)%，t=-3.686，P<0.001]显著高于N+A组(图3)，但两组10、30 min V-S比较差异无统计学意义[(6.8±3.1)cm/s比(5.9±2.2)cm/s；t’=-1.661，P=0.100和(7.6±3.4)cm/s比(6.8±2.3)cm/s；t’=-1.494，P=0.139]。此外，SUG组拔管时长显著短于N+A组，差异有统计学意义[(9.1±3.8)s比(16.9±6.5)s；t’=7.391，P<0.001]。

讨 论

PORC问题已经引起麻醉医师的广泛关注，本研究创新性地采用无创膈肌超声评估膈肌功能的恢复，并以TF-DB及DE-DB重新定义PORC，计算拔管后10、30 min PORC发生率。结果显示，与新斯的明相比，舒更葡糖钠可以更显著地改善患者术后膈肌运动，降低PORC发生率。本研究中所有患者均须达到TOFr≥0.9的标准才拔管，但是术后膈肌超声仍然证实存在PORC，特别是在拔管后10 min。这进一步证实占呼吸功能60%～80%的膈肌与外周小肌群的功能恢复可能并不一致[16]。传统着眼于外周小肌群的TOF监测证实达到拔管标准时，膈肌的功能可能仍然未恢复正常。

舒更葡糖钠是罗库溴铵的特异性拮抗剂，既往文献证明，舒更葡糖钠比新斯的明能更迅速、完全地逆转肌松效果[11-12，17]。本研究采用随机双盲的研究方法，将患者随机分为SUG组和N+A组，麻醉医师与超声科医师均不知晓患者分组，以保证研究的客观性及准确性。在两组患者术前超声表现无差异的情况下，SUG组拔管后10、30 min的表现均优于N+A组，证实舒更葡糖钠对肌松逆转的优势，与既往研究结果一致。本研究膈肌超声评估同样也显示舒更葡糖钠可以降低PORC的发生率，与以TOFr<0.9评估得出的结论一致[13]。本研究所采用的评估PORC的2个指标中TF比DE表现更优。分析原因可能是DE易受性别、年龄、身高、体重等多重因素的影响[18-19]，而TF则与身高、体重、年龄无关[18]。

此外，本研究还证实舒更葡糖钠可以缩短拔管时长(P<0.001)，与既往文献结果一致[20-21]。这也是舒更葡糖钠与新斯的明比较的另一优势。嗅物吸气时V-S可以在一定程度上反映膈肌收缩能力[22]。本研究未得出阳性结果的原因可能是患者年龄偏高、受教育程度不同、对嗅物吸气的理解程度不一等。

本研究仍然存在局限性。首先，为方便使用上肢进行TOF监测，研究对象选取下肢膝关节及髋关节手术患者，入组病例年龄偏大且因疼痛被动限制活动，本身可能就存在一定的肌肉流失，因此，本研究结果是否适用于整体人群还有待进一步研究。此外，患者镇静可以降低膈肌运动[23]，影响膈肌超声结果，因此，保证术后患者良好清醒程度至关重要。

综上，本研究结果显示，舒更葡糖钠与新斯的明相比，可以显著改善患者术后膈肌运动，降低PORC发生率。此外，当TOF≥0.9拔管后，术后膈肌超声仍显示膈肌运动功能未完全恢复，提示膈肌超声在评估PORC方面具有一定优势。因此，术中TOF监测联合术后膈肌超声检查，也许是麻醉医师用于规避PORC的选择之一。