阴道用乳杆菌联合干扰素栓对宫颈人乳头瘤病毒感染的疗效评价

刘碧星，杨清萍，郭桂林

（广州市花都区妇幼保健院妇科，广东广州 510800）

近年来，子宫颈癌的发病趋于年轻化，发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中居第2位。研究显示，宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关，一种或多种高危型HPV持续感染是宫颈癌变的高危因素[1]。HPV感染在性活跃的年轻女性中多见，但多数为一过性感染，可以自行清除，少数持续感染患者可发生宫颈癌前病变（即宫颈上皮内瘤变，CIN），甚至宫颈癌[2]。目前通过筛查发现高级别病变并及时治疗是阻断宫颈病变向宫颈癌发生的主要方法，而对低级别病变和单纯的宫颈HPV感染多数采取期待疗法。然而，若HPV持续感染，会增加宫颈高级别病变甚至宫颈癌的发生风险[3]。有研究显示，阴道放置干扰素栓可以治疗HPV感染，有效率达96.77%[4]。乳杆菌作为阴道的优势菌群，通过产生过氧化氢等抗微生物因子来抑制致病微生物的生长，同时竞争性排斥致病微生物黏附于阴道上皮细胞，以维持阴道微生态的平衡。有研究认为，通过乳杆菌改善患者阴道环境有助于进一步抑制病原细菌增殖并提高阴道菌群防御机制[5-6]。而阴道用乳杆菌联合干扰素栓对宫颈HPV感染疗效评价的研究较少。本研究通过前瞻性随机对照的方法，对阴道用乳杆菌联合干扰素栓治疗宫颈HPV感染进行疗效评价，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月广州市花都区妇幼保健院收治的298例宫颈HPV感染患者为研究对象，按照随机数字表法分为乳杆菌联合干扰素组（105例）、干扰素组（98例）和空白组（95例）。乳杆菌联合干扰素组患者年龄21～48岁，平均年龄（36.10±6.42）岁。干扰素组患者年龄23～49岁，平均年龄（35.07±8.15）岁。空白组患者年龄20～50岁，平均年龄（37.46±4.52）岁。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经广州市花都区妇幼保健院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情并签署知情同意书。诊断标准：参照《妇产科学》[7]中宫颈HPV感染的诊断标准，在有性生活的女性宫颈分泌物中通过HPV27分型PCR检测，可见特异性HPV-DNA扩增区带为宫颈HPV感染。纳入标准：①宫颈HPV27分型检测阳性，有或无合并宫颈上皮内瘤变，同意药物治疗者；②有性生活，现未妊娠者；③未经过子宫全切者；④可配合进行相关检查及随访者。排除标准：①严重肝、肾功能异常；②已确诊宫颈癌，或子宫切除者；③生殖系统急性感染；④合并恶性肿瘤；⑤不同意药物治疗或对药物过敏患者；⑥不能按期到诊复查者。

1.2 治疗方法 乳杆菌联合干扰素组患者隔日交替阴道用乳酸杆菌胶囊（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S20030005，规格：0.25 g/粒）及干扰素栓[安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，国药准字S20020103，规格：10万IU/粒]，1粒/次，隔日交替放置于阴道后穹隆处，连续使用3个月；月经期避免使用。干扰素组患者隔日阴道用干扰素栓，连续使用3个月；月经期避免使用。空白组患者不给予任何治疗，行期待疗法；对于宫颈高级别病变患者给予相应手术治疗，没有切除子宫者术后均纳入本研究，术后1个月根据入选组别给予相应治疗。

1.3 观察指标 ①比较3组患者HPV转阴情况及5年内宫颈上皮内瘤变3级阳性（CIN3+）发生风险。首先根据既往筛查和此次筛查结果判断5年内CIN3+的发生风险值（%），治疗后半年复查HPV及液基薄层细胞检测（TCT），必要时再次阴道镜下活检，根据结果统计HPV转阴率及判断5年内CIN3+的发生风险值（%），通过结合目前及既往患者HPV及TCT结果就能够从2019ASCCP指南的表中得出一个风险值。将5年内累计CIN3+的风险值分为4个等级，低风险（＜4%），中风险（4%～25%，不包括25%），高风险（25%～60%，不包括60%），极高风险（≥60%）。5年累计CIN3+的发生风险＜0.15%时，推荐筛查间隔时间为5年；发生风险为0.15%～0.55%时，筛查间隔时间为3年；发生风险为0.55%～4.0%时，筛查间隔时间为1年；发生风险＞4.0%时，推荐立即行阴道镜检查；发生风险为25%～60%时，立即阴道镜检查或治疗均可接受；发生风险＞60%时，推荐立即治疗[8]。②比较阴道用乳杆菌联合干扰素栓患者与单用干扰素栓患者治疗前后阴道分泌物pH值、阴道微生态环境状况。采用阴道微生态评分（Nugent评分）评估阴道微生态环境。Nugent评分法[9]：取患者的阴道分泌物进行涂片，采用革兰染色，于显微镜下观察细菌形态，包括乳酸杆菌、弯曲杆菌、加德纳菌和抑杆菌。得分越高表示阴道杂菌越多，阴道微生态环境越差：0～3分为正常，4～6为临界范围，≥7分即诊断为细菌性阴道病（BV）。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，两两比较采用Bonferroniχ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料以（x）表示，组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗后HPV转阴率比较 乳杆菌联合干扰素组患者治疗后HPV转阴率高于干扰素组及空白组，干扰素组高于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组患者治疗后HPV转阴率比较

2.2 3组患者治疗前后5年内累计CIN3+风险比较 3组患者治疗前5年内累计CIN3+风险级别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；乳杆菌联合干扰素组及干扰素组患者治疗后5年内累计CIN3+风险低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），空白组患者治疗前与治疗后5年内累计CIN3+风险级别比较，差异无统计学意义（P＜0.05）；乳杆菌联合干扰素组患者治疗后所在风险级别低于干扰素组及空白组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 3组患者治疗前后5年内累计CIN3+风险比较[例(%)]

2.3 乳杆菌联合干扰素组与干扰素组患者治疗前后阴道微环境的比较 两组患者治疗前阴道分泌物pH值及Nugent评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者阴道分泌物pH值及Nugent评分均低于治疗前，且乳杆菌联合干扰素组低于干扰素组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 乳杆菌联合干扰素组与干扰素组患者治疗前后阴道微环境比较（x）

3 讨论

HPV是一种双链环状DNA病毒。阴道宫颈持续性HPV感染会导致CIN及宫颈癌的发生。临床上根据细胞的异质性程度将宫颈上皮内瘤变分为低级别病变及高级别病变，对于高级别病变建议及早手术干预以降低宫颈癌发生的风险。由于目前尚无确切的特效药治疗HPV感染，所以对于低级别病变多采用期待疗法。然而随着年龄的增长，尤其25岁以上的女性，HPV持续感染的随之升高，临床医生和患者都希望通过药物治疗清除HPV，阻断持续感染以及CIN3+的发生[10]。而对于宫颈高级别病变的患者，即使进行手术清除了病变组织，若HPV不能转阴，仍然存在复发及癌变的风险。因此寻找清除阴道宫颈HPV感染的药物也是目前妇产科学的研究热点。

在正常的阴道微生物群中，乳杆菌作为优势菌群，能产生H2O2以维持阴道的酸性环境，同时通过竞争性排斥机制阻止病原微生物在阴道内繁殖，从而维持阴道微生态环境的平衡。乳杆菌改善患者阴道环境对进一步抑制病原细菌增殖并提高阴道菌群防御能力有帮助。理论上，当阴道内乳杆菌足够充足时，能够占据阴道内菌群的优势地位，排斥致病微生物，包括宫颈HPV病毒。有研究表明，重组人干扰素α2b联合乳杆菌药物能HPV感染改善患者的阴道微生态环境，疗效更高，能够有效抑制HPV数量、提高HPV转阴率[11]，与本研究结果一致。重组人干扰素栓是一种广谱的抗病毒药，通过抑制病毒蛋白合成和分泌来达到清除病毒、治疗疾病的效果。研究发现，宫颈电环切术（LEEP）、锥切术后给予重组人干扰素栓阴道上药治疗，可以提高阴道宫颈HPV清除率，提高CIN的治愈率，降低复发率[12]。两种或者多种方法联合治疗CIN，不仅可以弥补单一疗法的不足，还可大大提高CIN的治愈率，如LEEP联合5-氨基酮戊酸光动力疗法、LEEP联合重组干扰素α2b栓治疗等，可明显改善治疗效果和提高患者生活质量，而术前术后均应用重组干扰素栓可明显降低复发率。

本研究结果显示，乳杆菌联合干扰素组患者治疗后HPV转阴率高于干扰素组及空白组，干扰素组高于空白组。研究中也发现，对于极高风险级别的案例，用药效果不佳，HPV未能转阴，这也说明宫颈病变级别越高，HPV载量越高，病变程度越深，清除病毒也越困难。本研究结果显示，治疗后乳杆菌联合干扰素组pH值及Nugent评分均低于单用干扰素组。阴道用乳杆菌竞争性排斥病原微生物（包括HPV病毒），干扰素栓抑制病毒合成，两药合用，提高了HPV的转阴率，降低了患者5年内CIN3+的发生风险，值得在临床中应用。