静脉或局部应用糖皮质激素在全膝关节置换术后的镇痛效果和安全性比较：一项随机双盲对照研究

2022-06-30万超董圣杰姜丽敏赵宇驰王诗军张树栋

中华骨与关节外科杂志 2022年4期

万超，董圣杰，姜丽敏，赵宇驰，王诗军，张树栋

全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）目前是治疗终末期骨关节炎、类风湿关节炎等疾病的有效手段之一。但是TKA术后剧烈疼痛会严重阻碍患者膝关节功能康复，极大降低患者满意度，不利于患者术后顺利、加速康复。良好的疼痛控制对患者膝关节早期运动、离床活动和正常步态的恢复起重要作用[1]。

围手术期及术后多模式镇痛方案的实施能够有效改善患者疼痛，同时减少阿片类药物的用量，更好地开展术后康复，改善关节功能，缩短住院时间并最大限度降低术后并发症的发生[2]。多模式镇痛方案包括不同作用机制、不同给药途径药物的联合使用，如非甾体抗炎药、阿片类药物、糖皮质激素等；硬膜外阻滞镇痛、股神经或收肌管阻滞镇痛；患者自控镇痛泵的使用；关节周围“鸡尾酒”注射镇痛等。

糖皮质激素作为常用而有效的抑制炎症反应的药物，已被广泛应用于髋膝关节置换术，通过降低术后炎症反应，从而达到缓解疼痛，预防恶心、呕吐等作用[3]。TKA 术中全身或局部应用糖皮质激素是否会减轻手术后的疼痛，研究结论并不相同[4,5]。

本研究运用前瞻性的随机双盲对照研究方法，旨在TKA 围手术期实施多模式镇痛方案的前提下，比较术中静脉应用或关节局部应用糖皮质激素的镇痛疗效，并对术后炎症状态指标的变化、血糖波动、肢体肿胀情况、恶心和呕吐的发生率、切口愈合情况等进行数据比较和分析，以期寻找更合理且安全的应用方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：①重度骨关节炎；②膝内翻患者（内翻角＜15°）；③Kellgren-Lawrence 分级为Ⅲ/Ⅳ级；④能够配合各项检查。排除标准：①有明显重要脏器功能障碍者；②有糖尿病病史且血糖难以有效控制者；③凝血功能异常者；④有精神类疾病、沟通障碍者；⑤有酒精或药物滥用者；⑥患肢神经肌肉疾患者；⑦对本研究任何一种药物过敏或存在用药禁忌者。根据上述入排标准，选择2018 年7 月至10 月山东省烟台市烟台山医院关节外科收治的膝骨关节炎患者66 例，其中男17 例，女49 例。将所有入组患者随机分成两组，分别为静脉激素组（33 例）和局部激素组（33 例）。采用Stata 软件生成随机数及分组编号，根据随机数排序装入密封好的信封，患者入院后按照信封编号顺序依次发放信封入组。另选择不应用激素的35 例患者为空白对照组，其纳入和排除标准同前。3组患者术前基本情况如下（表1）。本研究获得山东省烟台市烟台山医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 静脉激素组、局部激素组、空白对照组患者基线资料比较

1.2 手术方法

所有手术均由同一个医疗团队完成，均采用全身麻醉。常规消毒铺巾，采用膝前正中切口，髌旁内侧入路。常规做术区的止血、骨赘清除和软组织松解后，分别利用股骨侧髓内定位工具和胫骨侧髓外定位工具完成截骨，安放假体试模，至膝关节屈伸满意后进行关节周围“鸡尾酒”注射，两组患者鸡尾酒均在手术中由当值巡回护士临时配置，具体配置方法按照密封信封内的方案进行：①静脉激素组术前15 min予静脉注射10 mg地塞米松，术中采用膝关节周围注射“鸡尾酒”基础配方镇痛，分两阶段注射。②局部激素组术前不给予注射地塞米松等糖皮质激素，术中仍采用两阶段注射“鸡尾酒”：第一阶段基础配方中加用曲安缩松40 mg（1 ml）；第二阶段不变。③空白对照组术前不注射地塞米松，术中采用膝关节周围注射“鸡尾酒”基础配方镇痛，不添加曲安缩松，分两阶段注射。

术中注射“鸡尾酒”使用的注射器表面均用蓝色无菌胶布遮蔽。第一阶段是安放假体前，在膝关节后关节囊、胫骨平台前内及后内侧骨膜下、内外侧副韧带起止点、股骨远端前方滑膜内、髌下脂肪垫组织内注射“鸡尾酒”。完成注射后充气患肢止血带，脉冲冲洗、干燥骨床，安装后稳定型旋转平台假体（均选用美国Depuy Reach 假体），骨水泥固定。手术中不置换髌骨，伸膝位做髌骨骨赘的清除并修整髌骨关节面。其后开始第二阶段注射“鸡尾酒”，注射部位是切口皮下组织内和髌腱内、股四头肌腱内。待骨水泥固化后松止血带，屈伸膝关节测试髌骨滑动轨迹良好，再次行术区的有效止血，关节腔脉冲冲洗，放置引流，逐层关闭切口。

1.3 围手术期及术后治疗方案

多模式镇痛方案：手术开始前1 h肌肉注射帕瑞昔布钠预防性镇痛，麻醉前患肢不进行股神经阻滞镇痛。手术中3 组患者采用不同的“鸡尾酒”镇痛方法（如手术方法所述），其中，“鸡尾酒”基础配方包含：0.75%罗哌卡因300 mg（75 mg，10 ml/支），0.9%生理盐水60 ml，尼松30 mg（30 mg，1 ml/支）。术后不使用静脉镇痛泵镇痛，TKA 术后切口局部每3 h 1 次间断冷敷，术后48 h内继续帕瑞昔布钠每12 h 1次肌注，术后48 h 以后停用帕瑞昔布钠并序贯塞来昔布胶囊200 mg每日两次口服。

手术常规应用二代头孢菌素预防感染并应用至术后24 h。手术开始前15 min 静脉输注氨甲环酸（15 mg/kg），手术缝合关节囊后关节腔内注射氨甲环酸（2 g,20 ml），手术后未再序贯使用氨甲环酸。手术后患肢加压包扎至术后24 h，每天间歇充气加压装置（intermittent pneumatic compression,IPC）物理预防及利伐沙班（10 mg，每日1 次）药物预防深静脉血栓。患者术后常规放置引流至术后24 h。

三组患者术后由同一位康复医师指导康复训练，术后即刻开始指导踝泵训练。术后第1 天和第2天进行床上非负重活动锻炼，包括屈膝、伸膝、直腿抬高等练习。术后第3天起开始床边、下地逐步负重功能康复。

入组患者的静息和运动两种状态下的VAS 评分、关节活动度测量、手术前后腿围测定均由同一位康复训练师记录。

1.4 观察指标

1.4.1 疼痛评估

采用视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS，0～10分），术前、术后6 h、1 d、2 d、3 d、5 d、7 d分别记录静息和运动时VAS评分。患者在评分时是在一根10 cm的直线上标记疼痛的程度。

1.4.2 膝关节活动度

记录术前、术后第7天的关节主动屈曲活动度。

1.4.3 手术前后患者大腿远端围度

手术前在距离髌骨上极4 cm的水平做一个标记线，在手术前及手术后的第1 天、第3 天、第5 天、第7天测量标记线水平患肢的腿围。

1.4.4 实验室检查指标

实验室检查指标包括白细胞计数（white blood cell count,WBC）、血红蛋白（hemoglobin,HGB）、C反应蛋白（C-reaction protein,CRP）、白细胞介素-6（interleukin 6,IL-6）、清晨空腹血糖（glucose,Glu），检测时间分别为手术前3 d内，手术后第1天和第3天，以及手术后1周。

1.4.5 术后恶心、呕吐发生率

记录手术后1周内患者出现恶心或呕吐的次数，比较三组恶心、呕吐的发生率。

1.4.6 术后手术切口感染情况

记录手术后各组患者最后一次随访时间内手术切口感染发生的情况。

以上指标中，疼痛评估、关节活动度、手术前后大腿围度变化（手术后切口周围肿胀程度的评估）、恶心、呕吐发生率及CRP、IL-6 实验室检查指标作为有效性指标；术后切口感染发生情况和WBC、Glu实验室指标作为安全性指标。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析，连续型变量采用均数±标准差表示。三组间数据如果符合正态分布及方差齐性，采用单因素ANOVA 检验，两两比较采用LSD 法；如果方差不齐则采用秩和检验。计数资料以例和百分比表示，采用卡方检验或Fisher精确概率法，重复测量数据采用重复测量方差分析，两两比较采用Bonferroni检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

静脉激素组患者随访19～24 个月，平均（22.3±1.4）个月；局部激素组患者随访20～25 个月，平均（22.4±1.1）个月。随访期间无失访或脱落病例。两组不同途径使用激素的患者在随访期间未出现术后切口感染。

2.1 三组手术情况比较

三组患者手术时长、术中止血带使用时间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.2 三组HGB变化比较

三组HGB 下降值比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.3 三组术后关节屈曲度比较

经过手术后1 周的关节功能锻炼，三组患者的关节最大屈曲度比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.4 三组恶心、呕吐发生率比较

静脉激素组患者术后恶心、呕吐发生率明显低于其他两组（P＜0.05，表2）。

表2 静脉激素组、局部激素组、空白对照组手术相关指标、术后恶心呕吐和关节活动情况比较

2.5 三组术后VAS评分比较

局部激素组患者在术后3 d 内的静息状态VAS评分及术后7 d 内的运动状态VAS 评分均低于静脉激素组和空白对照组（P＜0.05，表3）。

表3 静脉激素组、局部激素组、空白对照组术后VAS评分比较（，分）

注：△与其他两组比较，P＜0.05

2.6 三组实验室检查指标比较

手术前，手术后第1、3、7 天连续测量患者的血WBC、清晨空腹Glu及CRP、IL-6两项炎症指标，结果显示空白对照组患者手术后第1天血WBC值低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05）；空白对照组患者手术后Glu水平均低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 静脉激素组、局部激素组、空白对照组实验室检查指标比较（）

注：△与其他两组比较，P＜0.05

三组两两比较，反映炎症反应的指标CRP 和IL-6，手术后第1天局部激素组患者和静脉激素组患者CRP 值均较空白对照组患者降低（P＜0.05），但局部激素组和静脉激素组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；手术后第3、7 天局部激素组患者CRP 与其他两组患者比较明显降低（P＜0.05）；手术后第1、3、7天，局部激素组患者与其他两组患者比较IL-6值均明显降低（P＜0.05，图1）。

图1 静脉激素组、局部激素组、空白对照组炎症指标CRP、IL-6术后动态变化图

2.7 三组术后腿围变化比较

手术前和手术后第1、3、7 天分别测量3 组患者手术肢体的远端围度，结果提示手术前、手术后第1、3、7天3组腿围两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表5）。

表5 静脉激素组、局部激素组、空白对照组术后腿围变化比较（，cm）

注：3组间两两比较，差异无统计学意义，P＞0.05

3 讨论

糖皮质激素作为常用而有效的抑制炎症反应药物，是关节置换围手术期多模式镇痛方案中的重要组成部分。临床应用的糖皮质激素包括地塞米松、去炎松、曲安缩松等。应用方式包括静脉输注和局部注射。围手术期静脉应用糖皮质激素目前多为单次使用[6,7]。根据使用剂量不同分为高剂量和低剂量。Lunn 和Kehlet[4]及Chen 等[8]先后做了有关TKA 围手术期静脉应用激素疗效和安全性的meta分析，提示静脉应用地塞米松可有效改善术后患者恶心、呕吐的发生率，减轻术后急性疼痛，达到加速术后康复的目的。Lunn和Kehlet[4]认为，与全身应用低剂量地塞米松（＜0.1 mg/kg）相比，高剂量地塞米松（≥0.11 mg/kg）可减少阿片类药物的应用，并可更有效地缓解关节活动痛。但是更高剂量地塞米松（≥0.21 mg/kg）的镇痛效果不会更好。本研究中，静脉激素组患者在手术开始前15 min 单次静脉滴注10 mg 地塞米松属于高剂量应用。统计分析结果显示，静脉激素组术后恶心、呕吐发生率更低（P＜0.05）。

关节周围局部注射糖皮质激素结合局部麻醉药物、肾上腺素及非甾体抗炎药，被称为“鸡尾酒”疗法，镇痛效果好、不良反应轻[2,9]。Seah等[10]研究指出，糖皮质激素局部应用，可抑制磷脂酶A2炎性通路，降低花生四烯酸衍生物引起的炎症反应，从而减轻TKA 术后局部疼痛，延长早期行走距离。Ross 等[11]认为，膝关节内、外侧副韧带止点，髌下脂肪垫，髌韧带止点及骨膜表面痛觉感受器最为丰富，是关节置换手术中“鸡尾酒”镇痛有效的注射位点。去炎松是“鸡尾酒”中常用的糖皮质激素。Li等[12]纳入11项随机双盲对照研究进行系统回顾和meta 分析明确提出，曲安缩松加入“鸡尾酒”配方中局部使用比甲基强的松、倍他米松、地塞米松这3 种激素能够更好地发挥术后镇痛作用和改善术后关节活动度。本研究中“鸡尾酒”的注射部位与Ross 提到的注射点位相同，糖皮质激素选择了曲安缩松。本研究结果显示，在TKA术后早期不同时间点评估两组患者的静息状态VAS 评分和运动状态VAS 评分，在其他多模式镇痛方案完全一致的前提下，局部使用糖皮质激素组患者术后一周内的疼痛控制明显优于静脉使用糖皮质激素组和空白对照组（表3）。说明局部镇痛方式中加入糖皮质激素能够更好的改善术后疼痛。Chan 等[13]的研究也支持本研究的结果，其对46 例一期行双侧TKA 的患者进行自身对照试验，研究在应用大剂量静脉激素（16 mg地塞米松）的基础上，一侧TKA局部“鸡尾酒”镇痛配方添加激素而另一侧不添加，结果局部“鸡尾酒”配方中含有激素的手术侧术后3 d、6 d和6周的静息状态VAS评分及术后1周内、术后6 周运动状态VAS 评分均更低，差异有统计学意义。

手术创伤导致大量炎症介质释放，降低痛觉感受器的阈值，引起痛觉敏化，导致患者手术后接受轻微刺激也会出现剧烈疼痛[14]。因此，炎症反应与术后疼痛密切相关。术后出现包括CRP、IL-6在内的多种炎症因子升高，同时引起局部疼痛、伤口肿胀、恶心呕吐、精神食欲下降、睡眠障碍等术后并发症。Zhang和An[15]的研究证实，IL-1β、IL-6、转化生长因子（transforming growth factor-α,TGF-α）等炎症因子在疼痛的发生中扮演重要角色。本研究中两组患者手术后CRP、IL-6 指标均不同程度升高，从变化趋势上来看，局部激素组患者炎症指标的波动幅度显著小于静脉激素组，并且这种动态变化趋势有统计学意义，说明糖皮质激素在TKA 术中局部应用能够更有效地减轻术后炎症反应。Wang等[16]的随机双盲对照研究结果显示，TKA 术中关节周围局部应用添加地塞米松的“鸡尾酒”，术后第1，2 天的CRP、IL-6 水平明显低于不添加地塞米松的对照组，说明激素的局部使用发挥了抗炎作用。王诚浩等[17]的研究同样监测术后CRP和IL-6水平变化，结果显示TKA术中“鸡尾酒”加入糖皮质激素可有效减轻术区炎症反应，加速术后恢复。膝关节周围肿胀的程度可以作为评价手术后炎症反应的又一方面，但通过对两组患者腿围测量的比较，静脉激素组患者手术后的腿围增长的动态变化值要比局部激素组大，但差异并无统计学意义。

关节周围局部应用“鸡尾酒”镇痛是否选择加入糖皮质激素仍然存在争议，争论的焦点是糖皮质激素局部应用是否会增加手术后感染的风险。Chia等[18]通过随机双盲对照研究发现，TKA 术中“鸡尾酒”中添加糖皮质激素的患者，随访过程中出现了1例手术后切口感染，作者提到这例患者手术后即出现明显的关节血肿形成，通过制动和不负重等对症处理措施无明显改善，进而发生了感染，作者在论述中未将发生感染归咎于手术中“鸡尾酒”添加糖皮质激素。Chan 等[13]的随机对照研究中，所有同期行双侧TKA 患者均采用静脉和局部两种途径使用激素，手术后随访1 年未出现切口感染的并发症。本研究中选择两种不同途径应用糖皮质激素，手术后随访（22.4±1.2）个月，两组患者均未出现术后切口感染的并发症。

本研究将术后WBC、Glu 也作为安全性观察指标，其异常波动假设成应用糖皮质激素以后的不良反应，通过统计学分析，手术后第1天血WBC和手术后患者的清晨空腹Glu，静脉激素组和局部激素组高于空白对照组且差异有统计学意义（P＜0.05），表明局部或静脉应用糖皮质激素会引起术后血WBC 和清晨空腹Glu的轻度升高。

本研究亦存在一定的局限性：①病例数较少、样本量小，对于TKA术后疼痛评分、关节活动度及功能评价、手术后的膝关节功能评分等方面没有做长期、连续性的随访观察；②针对糖皮质激素在TKA 围手术期应用的安全性方面，不同种类糖皮质激素，如去炎松、曲安缩松、复方倍他米松、地塞米松、醋酸泼尼松等在TKA 围手术期镇痛方面均有研究报道[9,12,16,19,20]，但仍然需要长时间随访、大样本量研究进一步验证。