阿替普酶静脉溶栓后序贯替罗非班联合羟乙基淀粉扩容治疗急性缺血性脑卒中的有效性及安全性研究

智文虹 李再利 曹培卫 郝宁 刘志广

缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是影响人类生命健康的主要疾病之一，因其造成严重的神经功能缺损症状，影响患者的日常生活能力，具有较高的复发率、致残率和致死率，给患者及其家属带来极大的生理及经济负担。早期静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）是最有效的药物治疗方案，通过IVT治疗，恢复血管再通，改善脑部血供，促进神经功能恢复。目前推荐自发病起4.5 h内静脉应用阿替普酶溶栓治疗[1]。IVT后血管再通率可达41%[2]。但部分患者仍可在IVT治疗有效后再次或反复出现神经功能进一步恶化，14%～34%的患者出现再通后再闭塞，占早期功能恶化的73%[3]。因此，选择合理、有效且安全的后续抗血小板聚集方案，对于抑制病情持续进展具有重要的意义。替罗非班是一种血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可通过阻止受体与黏附蛋白结合来抑制血小板聚集[4]。目前广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病及经皮冠状动脉介入治疗，并推荐使用于缺血性脑卒中血管内治疗的围手术期[5-6]。替罗非班可在5 min内迅速发挥其抗血小板聚集作用，其半衰期为1.4～1.8 h，停药4 h后血小板聚集功能即可恢复[7]。因此，替罗非班的迅速起效和停药后血小板聚集功能快速恢复的优点，为其作为IVT后序贯治疗预防血管再闭塞提供可能性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取徐州市中心医院2020年1月-2021年7月收治的80例急性缺血性脑卒中患者。（1）纳入标准：①发病时间≤4.5 h，具有持续急性神经功能缺损症状；②符合溶栓适应证，并于急诊行单纯阿替普酶IVT治疗；③无动脉取栓指征，拒绝血管内治疗；④IVT 24 h后复查颅脑CT无出血征象。（2）排除标准：①合并充血性心力衰竭、心功能不全；②肾功能障碍（血清肌酐>2 mg/dl或者>177 μmol/L，肌酐清除率<30 ml/min）；③凝血功能异常或血小板计数<100×109/L。采用随机数字表法将患者分为试验组和对照组，各40例。两组年龄、性别、吸烟史、基础疾病及起病至启动溶栓时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

所有患者给予0.9 mg/kg阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；注册证号S20160054）进行IVT治疗，1 min内静脉推注10%，剩余90%持续1 h静脉泵入。溶栓结束后24 h复查颅脑CT，排除出血后予以抗血小板聚集治疗。对照组给予替罗非班（鲁南贝特制药有限公司；国药准字H20090328）治疗，负荷剂量 0.4 μg/（kg·min），持续30 min（总剂量不超过1 mg），后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持72 h（至治疗第4天）。试验组在对照组的基础上，予以羟乙基淀粉（北京费森尤斯卡比医药有限公司；国药准字J20050015）500 ml/（次·d），静脉滴注，直至替罗非班疗程结束（至治疗第4天）。两组均于替罗非班结束前4 h给予口服阿司匹林肠溶片（Bayer Healthcare Manufacturing，S.r.l；注册证号H20160684/国药准字J20171021）0.1 g+硫酸氢氯吡格雷片（Sanofi Winthrop Industrie，France；注册证号 H20171237/国药准字J20180029）75 mg，并持续予以阿司匹林肠溶片0.1 g/（次·d），硫酸氢氯吡格雷片75 mg/（次·d），直至治疗第90天（为期86 d）。

1.3 观察指标及评价标准

自应用替罗非班负荷量6 h起，至停药后6 d（治疗第10天），每日监测血小板计数，至少有1次血小板计数低于溶栓后基线水平50%则记为发生血小板减少。于治疗4 d后，观察严重出血（颅内出血、腹膜后出血、消化道出血等）、轻微出血（皮肤黏膜出血等）事件及血小板减少发生情况以评价其安全性。

分别于溶栓后及治疗4、7、14 d后采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分评价患者神经功能缺损程度，评分范围为0～42分，评分越高，神经功能缺损程度越严重。

治疗14 d后评价疗效，以溶栓后NIHSS评分为基线，NIHSS评分下降>90%为临床治愈；NIHSS评分下降46%～90%为显效；NIHSS评分下降18%～45%为有效；NIHSS评分下降<18%为无效。于治疗90 d后采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分评价患者神经功能恢复情况。mRS评分≤2分为预后良好；mRS评分>3分为预后不良。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组血小板减少情况对比

于应用替罗非班负荷量6 h至治疗第10天，试验组和对照组分别有3、2例出现血小板减少，两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。除两组各有1例为替罗非班停药后出现外，余3例均为应用替罗非班期间出现。因不能排除发热所致血小板减少可能，且患者无明显出血症状，血小板计数>10×109/L，故未中断替罗非班使用。

表2 两组血小板减少情况对比[例（%）]

2.2 两组出血风险对比

治疗4 d后，试验组和对照组分别有1例出现牙龈出血，对照组有1例出现左上臂皮下瘀斑，试验组及对照组均无颅内出血、消化道出血等严重出血，两组出血事件比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组出血情况对比[例（%）]

2.3 两组临床疗效对比

与对照组相比，试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组临床疗效对比[例（%）]

2.4 两组NIHSS评分对比

IVT后，两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗4、7、14 d后，试验组NIHSS评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组NIHSS评分对比[分，（±s）]

表5 两组NIHSS评分对比[分，（±s）]

组别 治疗前 溶栓后 治疗4 d后 治疗7 d后 治疗14 d后对照组（n=40） 7.55±2.23 4.55±1.80 3.22±1.39 3.05±1.32 2.93±1.24试验组（n=40） 7.23±2.54 3.97±1.94 2.60±0.86 2.20±0.74 2.06±0.71 t值 0.823 1.479 2.399 3.553 3.851 P值 0.872 0.147 0.019 0.001 0.000

2.5 两组mRS评分对比

治疗90 d后，试验组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

表6 两组mRS评分对比[例（%）]

3 讨论

GPⅡb/Ⅲa受体是一种仅表达于血小板及巨核细胞表面的原型整合蛋白。当血小板被激活后，其表面的GPⅡb/Ⅲa受体数量可迅速增殖，并通过结合纤维蛋白原使相邻的血小板连结。替罗非班可选择性、可逆性抑制GPⅡb/Ⅲa受体，作用在血小板聚集的最终环节。同时，替罗非班可抑制血小板释放5-羟色胺，舒张血管，缓解血管痉挛，从而达到抑制血小板聚集的作用[8]。一项体外研究中，替罗非班可促进人脐静脉内皮细胞的增殖修复[9]。替罗非班相关的血小板减少发生率在0.5%～2.0%，其机制可能为替罗非班引起GP受体结构改变，致使血小板被识别并清除[10]。

一项多中心研究表明，IVT后仍有约11.8%患者出现临床恶化，82%患者出现血管持续闭塞甚至再闭塞[11]。IVT后血管再闭塞可能归因于血小板的聚集、内皮损伤，以及溶栓剂本身造成的强烈而持久的血小板活化和血小板相关炎症，从而破坏了初始的溶栓效果，导致血栓形成，远端微循环障碍，甚至血管再闭塞[3]。因此，IVT后选择安全有效的抗血小板聚集药物对于预防继发性神经功能缺失具有重要意义。当患者入院5 d内出现NIHSS评分增加≥2分，称为进展性脑卒中[12]。根据病因的不同，依据TOAST分型将缺血性脑卒中分为5个亚型：大动脉粥样硬化性卒中（large-artery atherosclerosis，LAA），心源性脑栓塞（cardioembolism，CE），小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中（small-vessel occlusion，SAO），其他原因所致的缺血性卒中（stroke of other determined etiology，SOE），以及不明原因的缺血性卒中（stroke of undetermined etiology，SUE）。在临床实践中，进展性脑卒中患者可能同时具有两种或两种以上发病机制[13]。有研究表明，伴有SAO和LAA的卒中患者更易发生进行性卒中[14]。在临床试验中，进展性脑卒中的病理生理机制包括颅内穿支动脉粥样硬化、侧支循环不足、远端栓塞和出血性转化等。一项观察研究发现在SAO患者中，应用替罗非班后神经功能有明显改善[15]。SAO的发生机制包括小动脉玻璃样变、颅内穿支动脉粥样硬化血栓形成和内皮功能障碍，故而容易出现进行性神经功能恶化，而替罗非班则通过干扰上述机制来改善脑组织微循环[16]。2019年专家共识中推荐替罗非班治疗急性缺血性卒中的静脉给药剂量和方式为：静脉内给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min），持续30 min（总剂量不超过1 mg），之后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持 24 h。一项 260例的随机对照试验将替罗非班疗程延长至48 h，并不增加出血转化及脑实质出血的发生率[17]。结合替罗非班半衰期较短、停药后4 h约50%患者血小板聚集功能恢复及可能修复血管内皮细胞的特点，本研究中将替罗非班治疗时间延长至72 h，以期获得更稳定持久的抗血小板聚集效果。一项单中心临床试验也显示IVT后24 h内持续泵入替罗非班可明显改善神经功能及预后，且IVT后2～12 h应用替罗非班神经功能改善获益最大，同时并不增加脑出血及全身其他器官出血的发生率[18]。一项对于IVT后出现早期神经功能恶化的患者分别应用替罗非班及阿司匹林联合氯吡格雷治疗的研究结果表明，替罗非班不增加颅内出血的发生率[19]。

在缺血性脑卒中患者中，均有可能出现循环血压不稳定。羟乙基淀粉是一种人工合成的胶体溶液，临床上主要用于容量替代治疗。在急性缺血性脑卒中患者中，可通过增加血浆胶体渗透压，扩大血容量，增加外周血管阻力，促进脑部微循环，维持灌注，保证脑组织血流动力学稳定[20]。羟乙基淀粉能抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α和转录因子（NF）-κB，下调脑血管内皮细胞表面细胞间黏附因子-1 mRNA的表达，减轻炎性损伤，降低血脑屏障通透性，减少缺血/再灌注损伤，减轻脑水肿[21]。同时，羟乙基淀粉可以稀释血液，增加细胞膜负电荷，减少红细胞聚集，降低血细胞比容和血液黏稠度，提高微栓子清除率[22]。一项研究发现羟乙基淀粉130/0.4组较对照组低密度脂蛋白和纤维蛋白原显著下降，提示羟乙基淀粉可能具有调节血脂作用[23]。但是需要注意的是，羟乙基淀粉可能会加重脑水肿、心力衰竭，以及造成急性肾功能损伤。本研究中，羟乙基淀粉并非长期使用，在使用过程中需加强肾功能、心功能的监测。

本研究中统计表明，替罗非班联合羟乙基淀粉治疗阿替普酶IVT后的急性缺血性脑卒中患者，治疗4、7、14 d后的NIHSS评分显著低于替罗非班单药治疗，治疗14 d后疗效优于替罗非班单药治疗，治疗90 d后mRS评分也优于替罗非班组（P<0.05）。观察组和对照组中均未发现严重出血病例，且血小板减少的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，替罗非班联合羟乙基淀粉在阿替普酶IVT后的急性缺血性脑卒中患者中具有安全性及有效性，可明显改善患者的神经功能，提高患者的日常生活能力。