长期低剂量糖皮质激素维持治疗对缓解期系统性红斑狼疮患者的影响

梁荣绍 李思华 陈颖芬 林小珍

目前，系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制尚未完全明确，多认为与遗传因素、雌激素水平作用、环境因素等多种因素相互作用有关，它是一种全身免疫性疾病，主要特征是多种自身抗体形成，不断产生免疫复合物，主要累及患者皮肤黏膜、肾脏等系统，甚至对肺、心脏等器官也会造成影响，使多脏器发生炎症损伤，以育龄女性为多见[1]。随着医学医疗技术的进步，SLE患者的预后有了明显改善，但其病死率仍比普通人群高出3倍左右[2]，其原因在于：SLE患者在早期往往未获得有效诊治，然后由于长期使用糖皮质激素和免疫抑制药物治疗，随着疗程的推移，这些药物造成的器官损伤会逐渐累积[3]。SLE治疗指南推荐：针对缓解期SLE患者的目标是在保证可控制疾病活动前提下，将激素维持治疗剂量减至所需的最小剂量范围内，甚至指出对于临床静止期的SLE患者可考虑进行激素完全撤停[4]。但目前针对缓解期SLE患者长期维持激素治疗的安全性及完全撤停激素的可行性的相关研究仍很少，长期维持激素治疗对HPA轴抑制的研究报道结论也未达成一致。故本研究考察长期低剂量糖皮质激素维持治疗对缓解期SLE患者的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析肇庆市高要区中医院2017年1月-2019年9月70例缓解期SLE患者的临床资料，按照当前口服醋酸泼尼松片维持剂量，分为观察组A（40例）和观察组B（30例），并选择30例同期体检健康人群作为对照组。纳入标准：（1）参照文献[5]《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》，观察组均符合缓解期SLE的诊断标准；（2）SLEDAI评分均≤4分。排除标准：（1）合并严重脏器功能损害；（2）合并原发性或继发性肾损伤；（3）合并严重感染；（4）合并恶性肿瘤；（5）本次试验药物禁忌证或过敏。观察组A中，男16例，女24例；年龄25～60岁，平均（42.25±2.03）岁；病程4～9个月，平均（6.86±1.12）个月。观察组B中，男12例，女18例；年龄26～60岁，平均（42.34±2.04）岁；病程4～9个月，平均（6.95±1.10）个月。对照组中，男11例，女19例；年龄25～60岁，平均（42.31±2.02）岁。三组性别、年龄比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

观察组A、B均接受过注射用泼尼松片琥珀酸钠（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20143136，规格：40 mg/支）静脉滴注冲击治疗，用量100～120 mg/d，冲击3 d，待病情稳定后，采取0.5～1.0 mg/（kg·d）进行逐渐减量，观察组A口服醋酸泼尼松片（佛山手心制药有限公司，国药准字H44021207，规格：5 mg/片）维持剂量为5 mg/d，观察组B口服醋酸泼尼松片维持剂量为10 mg/d，两组均长期治疗，所有患者均需定期复查，随访2年。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疾病相关指标：①SLE病情活动度，采用SLEDAI-2000积分表对观察组A、B维持剂量治疗前及治疗6个月SLE病情活动度进行评估，包括基本无活动（0～4分），轻度活动（5～9分），中度活动（10～14分），重度活动（≥15分）[6]。②相关抗体，比较两组观察组A、B维持剂量治疗前及治疗6个月相关抗体水平，以放射免疫分析法测定血清抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体）水平，以免疫比浊法测定补体C3水平。（2）HPA轴功能指标：比较观察组A、B维持剂量治疗前，治疗6、12、24个月血清中皮质醇（COR）、血清促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，采用全自动化学发光免疫分析仪（德国西门子，IMMLITE 2000型）以化学发光免疫法监测血清中COR、ACTH水平，成年人正常参考范围：COR为138～690 nmol/L，ACTH为6～56.7 pg/ml。（3）比较观察组A、B维持剂量治疗前和对照组疾病相关指标及HPA轴功能指标。（4）分析HPA轴功能指标与疗程的相关性。（5）不良反应：比较观察组A、B随访期间不良反应发生率，包括骨质疏松、胃肠道症状、血糖升高。

1.4 统计学处理

本研究采用SPSS 22.0统计学软件处理，符合正态分布计量资料以（±s）表示，两组间行t检验，三组间行F检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，采用线性回归分析HPA轴功能指标与疗程的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组疾病相关指标和HPA轴功能指标比较

观察组A、B维持剂量治疗前抗ds-DNA抗体水平均显著高于对照组，补体C3、COR、ACTH水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 三组疾病相关指标和HPA轴功能指标比较（±s）

表1 三组疾病相关指标和HPA轴功能指标比较（±s）

*与对照组比较，P＜0.05。观察组A的抗ds-DNA抗体、补体C3、COR、ACTH水平与对照组比较，t=21.688、7.539、7.237、2.813，P=0.000、0.000、0.000、0.020；观察组B的抗ds-DNA抗体、补体C3、COR、ACTH水平与对照组比较，t=26.010、6.594、6.945、2.773，P=0.000、0.000、0.000、0.022。

组别 抗ds-DNA抗体（AU/ml） 补体C3（g/L） COR（nmol/L） ACTH（pg/ml）观察组A（n=40） 23.78±5.20* 0.89±0.12* 189.10±70.49* 27.33±5.49*观察组B（n=30） 23.39±4.19* 0.90±0.13* 190.13±71.63* 27.35±5.50*对照组（n=30） 5.51±1.16 1.13±0.14 371.60±123.90 36.45±17.13

2.2 两组疾病相关指标比较

观察组A、B治疗前和治疗6个月SLEDAI评分、抗ds-DNA抗体、补体C3水平组内及组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组疾病相关指标比较（±s）

表2 两组疾病相关指标比较（±s）

治疗前 治疗6个月 t值 P值 治疗前 治疗6个月 t值 P值 治疗前 治疗6个月 t值 P值观察组 A（n=40） 2.78±0.96 2.75±1.03 0.135 0.896 23.78±5.20 21.82±6.21 1.530 0.160 0.89±0.12 0.85±0.11 1.554 0.155观察组 B（n=30） 2.79±0.87 2.73±0.84 0.314 0.761 23.39±4.19 21.31±8.14 1.437 0.185 0.90±0.13 0.86±0.12 1.238 0.247 t值 0.928 0.095 0.369 0.315 0.329 0.357 P值 0.378 0.926 0.721 0.760 0.750 0.729组别 SLEDAI（分） 抗ds-DNA抗体（AU/ml） 补体C3（g/L）

2.3 两组COR水平比较

观察组A、B治疗前COR水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗前相比，观察组A治疗6、12、24个月COR水平明显提高，观察组B治疗6、12个月COR水平均明显提高，且观察组A治疗24个月COR水平高于观察组B（P＜0.05），见表3。

表3 两组COR水平比较[nmol/L，（±s）]

表3 两组COR水平比较[nmol/L，（±s）]

注：观察组A治疗6、12、24个月与治疗前比较，t=5.011、4.705、4.192，P=0.000、0.001、0.002；观察组B治疗6、12、24个月与治疗前比较，t=3.694、2.373、0.793，P=0.001、0.021、0.431。

组别 治疗前 治疗6个月 治疗12个月 治疗24个月观察组A（n=40） 189.10±70.49 286.95±101.41 267.23±77.84 250.61±60.36观察组 B（n=30） 190.13±71.63 268.31±91.14 232.63±67.04 203.34±56.49 t值 0.060 0.807 1.993 3.364 P值 0.953 0.440 0.077 0.008

2.4 两组ACTH水平比较

观察组A、B治疗前ACTH水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），与治疗前相比，观察组A治疗6、12、24个月ACTH水平明显提高，观察组B治疗6个月ACTH水平明显降低，治疗12个月ACTH水平明显升高（P＜0.05），且观察组A治疗6、24个月ACTH水平均高于观察组B（P＜0.05），见表4。

表4 两组ACTH水平比较[pg/ml，（±s）]

表4 两组ACTH水平比较[pg/ml，（±s）]

注：观察组A治疗6、12、24个月与治疗前比较，t=7.861、5.038、4.104，P=0.000、0.000、0.003；观察组B治疗6、12、24个月与治疗前比较，t=4.189、2.100、0.741，P=0.001、0.040、0.462。

组别 治疗前 治疗6个月 治疗12个月 治疗24个月观察组 A（n=40） 27.33±5.49 40.85±9.39 36.14±9.60 34.41±9.43观察组B（n=30） 27.35±5.50 21.66±5.01 31.95±10.66 28.54±6.87 t值 0.015 11.005 1.698 3.013 P值 0.988 0.000 0.124 0.015

2.5 HPA轴功能指标与疗程的相关性

COR、ACTH与疗程均无明显相关性（P＞0.05），见表5。

表5 HPA轴功能指标与疗程的相关性

2.6 两组不良反应比较

随访期间，观察组A发生骨质疏松1例，胃肠道症状1例，不良反应发生率为5.0%；观察组B发生骨质疏松3例，胃肠道症状3例，血糖升高2例，不良反应发生率为26.7%，观察组A不良反应发生率显著低于观察组B（字2=4.92，P＜0.05）。

3 讨论

临床上对于SLE的治疗，多以糖皮质激素药物治疗为主，其中泼尼松片具有抗炎、退热、非特异性抑制免疫等作用，可有效阻碍免疫性炎症反应和预防发生病理性免疫反应[7-8]。针对活动期SLE严重患者，采用大剂量、短疗程糖皮质激素冲击疗法，可短时间抑制其体液免疫亢进，从而缓解其引起的免疫病理性损伤，减轻全身炎症反应[9]。

马清等[10]研究指出，抗ds-DNA抗体和补体C3水平与SLE疾病活动性关系密切，SLE患者抗ds-DNA抗体效价随着疾病的活动或缓解发生波动，在缓解期其水平明显降低或转阴，是SLE病情评估的特异性指标。本研究显示，观察组A、B维持剂量治疗前抗ds-DNA抗体水平均显著高于对照组，补体C3显著低于对照组（P＜0.05），但基本接近正常范围，考虑也可能跟本研究缓解期SLE患者基本无疾病活动有关。

本研究对缓解期SLE患者按照当前维持口服泼尼松片剂量分为观察组A（维持量5 mg/d）和观察组B（维持量10 mg/d），两组治疗6个月SLEDAI评分、抗ds-DNA抗体、补体C3水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），提示在糖皮质激素大剂量冲击疗法稳定病情后，逐渐减量至维持治疗剂量，可有效控制缓解期SLE的疾病活动，维持量5 mg/d和维持量10 mg/d均可维持良好的疗效。但随访2年期间，观察组A的不良反应发生率显著低于观察组B（P＜0.05），包括骨质疏松、胃肠道症状、血糖影响，低剂量维持治疗的优点更为突出，安全性更好。

病情常在缓解期和疾病活动期中交替进行是SLE的显著特点，因此当SLE处于缓解期，其治疗目标在于预防复发。在SLE治疗中，激素具有显著的抗炎和免疫抑制的效应，也容易因体内堆积在远期发生重大感染、骨质疏松、类库欣综合征等不良反应，虽然国内外均有指南推荐：若SLE病情处于疾病活动度低或完全缓解可进行激素完全撤停，但目前对于撤停激素的临床数据仍较少，针对临床静止期是否可撤停激素的问题各界一直存在争议，对于如何停和何时停，仍缺乏确切的临床数据指导[11]。目前临床上仍普遍认为SLE缓解期给予低剂量糖皮质激素维持治疗可有效预防SLE复发，但对于其合理维持剂量和疗程，是临床上比较关注的课题，尤其是糖皮质激素长期使用，对HPA轴的抑制作用，近年来越来越引起临床医师的关注。

研究指出，当前糖皮质激素使用剂量与血清COR与ACTH水平存在负相关性关系，糖皮质激素剂量越大，对其水平抑制更明显，且糖皮质激素治疗3周后可逐渐出现HPA轴抑制[12]。其中COR是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的内源性激素，主要调节糖、脂肪和蛋白质的代谢，而HPA轴为人体重要的内分泌轴，通过糖皮质激素受体对人体内信号传导过程进行调节而起作用，ACTH可促进COR合成和分泌，发挥出调节代谢的作用，对抗机体应激反应，而COR可负反馈调节环路，继而影响HPA轴功能[13]。有研究指出，≤7.5 mg/d的糖皮质激素长期使用，对ACTH水平并无明显影响[14]。但即使使用低剂量糖皮质激素维持治疗，也可影响内源性COR释放，使肾上腺皮质对外源性激素的负反馈抑制更为敏感。本研究显示，SLE患者在接受大剂量糖皮质激素冲击疗法后，两组ATP、COR水平均显著低于对照组（P＜0.05），表明使用大剂量糖皮质激素可对HPA轴造成明显抑制；而缓解期SLE患者COR、ACTH与疗程均无明显相关性（P＞0.05），提示在本研究随访2年内，随着较低剂量维持治疗的疗程迁延，糖皮质激素累积，并不会造成COR、ACTH水平的明显抑制。

本研究中，观察组A的COR和ACTH水平和观察组B的COR水平在维持剂量治疗6个月时已经从原来冲击治疗时的抑制状态逆转，有所回升，继而逐渐下降，并且观察组A治疗6、12、24个月COR和ACTH水平仍高于治疗前（P＜0.05），而观察组B在治疗24个月的COR基本降低至最初冲击疗法剂量导致的抑制状态水平；同时观察组B的ACTH水平在维持剂量治疗6个月时处于抑制状态，于治疗12个月有所回升，继而下降至最初冲击疗法剂量导致的抑制状态水平；同时观察组A治疗24个月时COR和ATCH水平均高于观察组B。提示糖皮质激素维持剂量增加均可对COR和ATCH水平造成影响。

综上所述，长期5 mg/d和10 mg/d糖皮质激素维持治疗的效果无明显差异，5 mg/d剂量不良反应更少，远期安全性更高。长期糖皮质激素维持治疗可影响缓解期SLE患者的HPA轴功能，HPA轴功能的抑制程度与当前维持治疗剂量有关，与激素维持疗程无明显相关。与5 mg/d糖皮质激素维持治疗剂量相比，长期10 mg/d糖皮质激素维持治疗可使COR、ACTH水平下降更明显，抑制HPA轴功能，但仍需进一步研究探讨证实。