结缔组织病相关间质性肺病发生疾病进展的危险因素及血清铁蛋白对其预测价值*

赵婷 王玉粦 张少军 杨晓斌 陈宏浦 林福安

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组多系统、多器官受累的自身免疫性疾病，肺脏是CTD最易受累的器官之一，可表现为肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）、肺动脉高压、胸膜炎等，其中ILD最为多见，进展型ILD病情变化迅速，预后差，是引起CTD患者死亡的主要原因之一[1]。可并发ILD的CTD主要包括系统性硬化症、炎性肌病、类风湿关节炎、原发性干燥综合征和系统性红斑狼疮，对于不同CTD的患者，合并ILD的病情轻重及治疗反应存在较大异质性，部分患者病情进展迅速、治疗反应差，极易发生呼吸衰竭，但部分患者病情进展缓慢，治疗反应较好[2]。对于风湿免疫科医师而言，如何从CTD-ILD纷繁复杂的临床信息中找出可能发生预后不良的高危人群，对此类患者早期预警和识别，将促使临床通过早期更合理的治疗模式，争取患者更好的预后和生活质量。本研究通过构建统计学模型，分析影响CTD-ILD患者疾病进展的危险因素，旨在寻找简便易行有效的预测指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：连续性收集2020年1-12月就诊于福建医科大学附属漳州市医院风湿免疫科并明确诊断CTD-ILD的患者，选取其中首次就诊、既往无相关诊疗经过的患者共91例。采用2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）关于类风湿关节炎（RA）的分类诊断标准、2019年ACR/EULAR系统性红斑狼疮（SLE）分类标准、2013年ACR/EULAR联合修订的系统性硬化症（SSc）分类标准、2016年ACR/EULAR制定的干燥综合征（pSS）分类标准、2017年ACR/EULAR关于炎性肌病（IIM）分类标准、1987年混合型结缔组织病（MCTD）美国Sharp标准、2017年ACR/EULAR关于ANCA相关血管炎（AAV）分类标准（草案）对患者进行CTD诊断。在上述诊断基础上，当出现ILD相关的临床症状和体征，如干咳、胸闷、活动后气短、发绀、杵状指、听诊闻及肺底爆裂音等，结合HRCT（网状混浊、牵拉性支气管扩张和蜂窝状交替）及肺功能（限制性通气功能障碍和弥散功能减低）表现，可诊断为合并ILD。排除标准：合并有恶性肿瘤、感染，妊娠妇女，职业、药物、遗传、环境因素引起的肺部病变，家族性特发性肺纤维化，肺动脉高压，先天性心脏病，肺静脉闭塞，慢性阻塞性肺疾病，左心衰竭。患者签署福建医科大学附属漳州市医院非干预性临床研究同意书。本研究经过医学伦理委员会审核。

1.2 方法

详细记录所有受试者的一般临床资料，包括患者性别、年龄、病程、吸烟史、关节炎情况；收集初次发病时的实验室数据包括血清铁蛋白（SF）、血清白蛋白（ALB）、涎液化糖链抗原6（KL-6）、血沉（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3情况；记录基线时肺功能指标包括用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）、一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）；高分辨CT（HRCT）由两名有经验的放射科医师阅片，根据HRCT间质纤维化（网状混浊、牵拉性支扩和蜂窝状变）范围占肺总体积的百分比划分为轻度ILD组（受累范围＜10%）、中度ILD组（10%≤受累范围＜30%）和重度ILD组（受累范围≥30%）。

受试者于诊断确立时即由本科经验丰富的风湿免疫专科医师给予相应糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。前瞻性随访6个月，根据文献[3]美国胸科学会/欧洲呼吸学会关于特发性间质性肺炎的分类指南，随访期间出现以下情形之一定义为进展：（1）当FVC预测量下降≥15%；（2）FVC预测量下降≥10%合 并 DLCO下降≥15%；（3）HRCT提 示新的肺部浸润病灶并除外感染、心力衰竭或液体负荷过重。根据随访期间是否出现ILD进展分为进展组与非进展组。

1.3 统计学处理

通过SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料如果服从正态分布，用（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；若不服从正态分布，描述用中位数、四分位数间距，两组比较用Wilcoxon秩和检验。计数资料数据以例数和百分比表示，组间比较应用字2检验。危险因素分析采用Logistic回归分析，通过ROC曲线分析确定最优cut-off值。所有统计学指标均设定P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

纳入91例受试者中，诊断为SLE患者有10例，pSS患者14例，IIM患者30例，RA患者10例，SSc患者10例，MCTD患者4例，重叠综合征患者11例，AAV患者2例。共有27例在随访期间出现疾病进展，划分为进展组；64例病情稳定、不符合进展标准，划分为非进展组。进展组与非进展组性别、年龄、病程、关节炎情况对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。但进展组中有吸烟史人群的比例显著高于非进展组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 临床指标比较

进展组与非进展组对比，基线的实验室指标KL-6、ALB、ESR、hs-CRP、IgG、 补 体 C3差 异 无统计学意义（P＞0.05），但进展组血清铁蛋白水平显著高于非进展组，差异有统计学意义（P＜0.05）；肺功能方面，非进展组FVC%、DLCO%高于进展组，差异有统计学意义（P＜0.05），进展组基线CT受累范围高于非进展组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者的临床指标比较

表2（续）

2.3 CTD-ILD患者危险因素分析

采用二分类Logistic回归分析，以CTD-ILD患者是否发生病情进展为因变量，结合单因素分析中两组有统计学差异的因素，包括吸烟史、血清铁蛋白、FVC%、DLCO%、CT受累范围为自变量，分析影响患者病情进展的危险因素。结果显示：血清铁蛋白升高（OR=1.002，95%CI：1.000，1.003，P=0.004）是CTD-ILD患者发生疾病进展的独立危险因素，见表3。

表3 CTD-ILD患者发生疾病进展的Logistic分析

2.4 血清铁蛋白的敏感度与特异度

高血清铁蛋白水平提示CTD-ILD患者易发生疾病进展，其最佳临界值为303.25 ng/ml，敏感度与特异度分别为81.5%、54.7%，曲线下面积为0.747，见图1。

图1 血清铁蛋白预测结缔组织病相关间质性肺病进展的工作特性曲线

3 讨论

ILD是结缔组织病常见并发症，其病理学改变为肺泡、肺间质及支气管周围组织的不同程度的炎症反应及纤维组织增生，最终导致有效肺通气单位的减少甚至呼吸功能衰竭，严重影响患者生存期。肺活检行病理诊断是ILD诊断的金标准，但由于ILD疾病的特殊性，肺活检存在术后感染及诱发病情急性加重的风险，因此肺活检的必要性及获益始终存在争议。HRCT检查结果与肺活检的组织病理学改变基本一致，利用HRCT诊断ILD的敏感性和特异性均可达90%[4]，同时HRCT也是监测疾病和疗效预测的主要手段[5]。HRCT显示病变范围越大、实变影越多提示病情越重，在一项皮肌炎患者的队列研究中发现肺静脉以下区域受累合并抗黑色素瘤分化相关基因（MDA5）或抗氨酰基tRNA合成酶抗体（ARS）阳性是出现快速进展型间质性肺病的独立危险因素[6]。本研究结果显示在基线时进展组以HRCT病灶范围＞30%居多，非进展组HRCT病灶范围≤30%更多见，差异有统计学意义（P＜0.05），但基线HRCT模式未能成为有效预测ILD急性加重因素之一，可能与各队列间存在的入组偏倚及随访时间不同有关。肺功能检查作为一种无创性检查，在CTD-ILD患者主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能减低，也是评估ILD严重程度的重要手段。本研究中两组患者在基线时FVC%pred、DLCO%pred具有显著差别，进一步行回归分析发现，肺功能参数尚不能作为提示是否发生ILD进展的预测指标。考虑这与本研究所纳入的受试者肺功能平均水平处于轻-中度受限接近正常范围有关，尚未能有效预测ILD进展，这与一项关于轻度SSc-ILD的队列研究一致[7]。长期吸烟者易出现肺间质纤维化改变[8]。如本研究所示，进展组吸烟人群相比非进展组显著增多，但吸烟史未提示与ILD进展相关的预测价值。

此外，目前许多血清标志物已被研发用于检测CTD-ILD，其中KL-6与ILD的发生具有强关联性，CTD-ILD患者血清KL-6水平较无ILD者明显升高[9]，并且KL-6一定程度上能反映ILD患者疾病严重程度及提示预后不良[10]。分别有两项研究表明，基线血清 KL-6浓度 ＞800 U/ml（HR 2.91，95%CI 1.04，8.10，P=0.022）和 ＞1 000 U/ml（OR 2.02，95%CI 1.2，3.41， P=0.008 3）是 ILD 急性加重的独立预测因子[11-12]。然而，KL-6在CTD-ILD患者中的临床意义还未完全阐明且存在一定争议，有不少学者认为KL-6尚难确立具体cut-off值以准确反映ILD疾病严重程度及判断预后，动态监测KL-6水平变化对临床疗效判定及疾病转归更具有指导意义[13]。本研究中进展组基线时KL-6水平高于非进展组，但差异无统计学意义（P＞0.05），未进一步纳入回归分析。在其他血清学标记物中，血清铁蛋白表现出较好的疾病预测价值。有研究表明在多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）相关间质性肺病患者中血清铁蛋白水平升高与细胞因子IL-18、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α表达显著相关[14]。Matsuda等[15]研究发现基线时血清铁蛋白≥450 ng/ml的PM/DM患者随访24周生存率显著低于血清铁蛋白水平≤450 ng/ml患者。上海仁济医院团队报道HRCT评分、血清铁蛋白水平与临床无肌病皮肌炎合并急性间质性肺病预后不良显著相关，且血清铁蛋白水平≥1 810 ng/ml（HR 1.001，95%CI 1.002，1.007，P=0.010）为 1年死亡的独立危险因素[16]。随访6个月，经托法替布治疗的抗MDA5阳性皮肌炎患者生存率显著高于传统治疗组、随着病情好转其血清铁蛋白水平亦显著下降[17]。本研究提示血清铁蛋白≥303.25 ng/ml者易发生ILD进展，但临界值相比其他研究低，分析原因可能与目前国内外关于血清铁蛋白与ILD的研究多在具有疾病快速进展特征的IIM尤其是抗MDA5阳性皮肌炎患者中开展，本研究对象为所有可能发生ILD的CTD群体，不同CTD病种之间具有不一致病理过程，部分CTD如SLE、pSS相关ILD进展的速度较为缓慢，高于303.25 ng/ml的血清铁蛋白水平可能是CTD-ILD患者出现肺部进展的最低预测界值。

CTD-ILD病情评估需要多学科共同参与，治疗方案的选择个体化差异大[18]。部分轻度ILD患者在长病程中可持续保持病情稳定，但部分ILD可发展为进展性肺纤维化，出现肺功能严重受损，甚至危及生命[19]。对于早期仅有轻度ILD表现的CTD患者，目前并无明确有效的预测可能出现进展型肺纤维化的指标，此类患者在基线评估时可具备正常肺功能水平，在疾病早期可能未被受到重视。因此如何找到更简便易行、易于为患者接受的预测CTDILD发病、评估病情活动及病情严重性的指标对于临床治疗方案的选择、改善预后具有重要的意义。本研究发现，血清铁蛋白水平可能作为预测CTD是否并发ILD进展的血清标志物。不同CTD临床表现及严重程度不一，寻找共同标记物有助于指导临床及判断预后，但本研究纳入病例数较少、随访时间较短，有待进一步长时间大规模的队列研究证实。