妊娠中后期口服替诺福韦联合主被动免疫对乙型肝炎病毒母婴传播的阻断效果和安全性*

我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发地区，患病人数约9 000多万例，已成为严重的公共卫生问题之一

。研究表明，约45%～50%的HBV感染者为母婴垂直传播所致

，因此，产前母婴传播阻断在预防HBV感染中起着至关重要的作用。产前阻断主要是出生后序列注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗(HBVac)进行主被动联合免疫阻断治疗，但仍有部分婴儿有被HBV感染的概率，多见于乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸(HBV DNA)载量≥1.0×10

IU/mL的孕产妇

。随着核苷(酸)类似物药物的研究应用，可明显降低HBV DNA载量和母婴传播的风险

。本研究对HBV感染的孕妇在妊娠中后期给予替诺福韦口服联合主被动联合免疫治疗，观察HBV母婴传播阻断效果和用药安全性，报道如下。

（1）地势变化与相对误差。茂名港外航道PN段地势平缓，内航道NM段存在边坡，MK段地势变化最大。由图3知沿着PNMK进港方向，航道及边坡地势变化加剧，方格网法、断面法、DTM法土方量相对误差均呈现递增状态，不同土方量计算结果差异变大。外航道曲线斜率相对较小，该区域三种方法计算结果差值较小，可靠性高。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月～2019年6月在我院产科诊治和住院分娩的HBV感染的孕产妇86例作为研究对象；按照随机数字表示法将孕产妇分成观察组和对照组，每组各42例。观察组孕产妇年龄20～35岁，平均27.6±3.4岁；孕周23～27周，平均25.7±1.1周；平均孕次2.6±1.3次，平均产次1.8±0.4次。对照组孕产妇年龄20～35岁，平均27.4±3.5岁；孕周23～27周，平均25.6±1.1周；平均孕次2.5±1.2次，平均产次1.6±0.5次。两组孕产妇一般资料比较，具可比性(

>0.05)。

1.2 纳入标准 ①年龄20～35岁，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的诊断标准

；②HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA≥1.0×10

IU/mL；③单胎，孕周<28周；④患方知情同意，医学伦理审批。

1.3 排除标准 ①合并其他类型的病毒性肝炎、HIV、肝硬化和其他肝胆系统疾病患者；②异常妊娠史、先兆流产史和妊娠期并发症患者；③药物应用禁忌症者；④智力或认知障碍不能配合研究，或中途退出研究者。

1.4 研究方法 ①孕期治疗：对照组孕产妇给予常规的保肝治疗，不给予抗病毒治疗。适当增加高蛋白、高纤维素、低脂肪和新鲜果蔬的摄入，避免油腻辛辣的食物，保持科学合理的生活饮食习惯；肝功能异常者必要时服用肝泰乐片、维生素C和复合维生素B等药物。观察组孕产妇在对照组的治疗基础上给予倍信富马酸替诺福韦二吡呋酯片(生产商：成都倍特药业；商品名：倍信；国药准字：H20163436；规格：300 mg/30片)治疗。从孕28周开始口服，每次300 mg，1次/d；给予母乳喂养者直至分娩前，不给予母乳喂养者直至产后4周停药。②阻断治疗

：两组新生儿均给予主被动联合免疫阻断治疗。分别于出生后2 h内和1个月时，在臀大肌处肌内注射HBIG(武汉生物制品研究所生产)100 IU；分别于出生后2 h内、1个月和6个月时，在三角肌处注射皮下注射HBVac(华兰生物工程股份有限公司生产)20 μg。

街道名称作为旅游城市语言景观的重要组成部分很容易随着时代发展和城区改扩建而发生变化甚至是消亡。所以政府对现存不多的能够体现潍坊历史发展和民俗风情的街道名称郭宅街、十笏园街、北马道街、奎文门街、鸢飞路等要予以坚定地保护。

2.3 婴儿生理指标的比较 见表3。两组新生儿均无免疫缺陷、哮喘、发育异常等慢性疾病。产后1个月时，两组新生儿的身高和体重无显著差异(

>0.05)，观察组新生儿的HBsAg阳性率、HBeAg阳性率和HBV DNA≥100 IU/mL发生率显著低于对照组(

<0.05)。

病房里传来楼兰的声音，是西双来了么？声音跳跃着，仿佛有了闪烁和微笑的表情。老人和西双走进去，老人说西双借给我们三万块钱。楼兰就愣住了。她看着西双，两滴眼泪突然涌出，却挂在眼角，挣扎着不肯落下。她把眼泪蹭上被子，又轻轻揭开被角，伸出惨白纤细的手。她的指尖颤抖着，她说西双，我能握握你的手吗？

2 结果

2.1 孕产妇肝肾功能指标变化的比较 见表1。治疗前，两组孕产妇的HBV DNA、ALT、TC 和Cys C等肝肾功能指标水平比较无差异(

>0.05)；产前1天和产后3个月时，观察组HBV DNA和ALT均显著低于对照组(

<0.05)；两组患者的TC 和Cys C水平变化无明显差异(

>0.05)。

在我国，母婴传播是HBV感染者最主要的传播途径，约85%的新生儿HBV感染是在产时血液和阴道液体暴露而感染，阻断母婴传播是预防HBV感染的最重要和最有效措施。研究结果表明

，对于低载量(HBV DNA<1.0×10

IU/ml)的孕产妇，在新生儿出生后即刻至6个月时，序贯注射HBIG和HBVac的主被动双重接种免疫治疗，阻断母婴传播途径的疗效可达100%。但是对于HBV DNA≥1.0×1

IU/ml的高载量孕产妇，即使通过规范的双重主被动联合免疫，仍有约5%～10%的新生儿出现阻断失败而发生HBV感染，需要在孕期加用抗病毒药物抑制HBV复制以降低HBV DNA载量，从而降低母婴传播的风险

。

2.无症状期的诊断标准：有流行病学史，结合HIV抗体阳性即可诊断。对无明确流行病学史但符合实验室诊断标准的即可诊断。

1.5 观察指标 ①孕产妇肝肾功能指标：分别于治疗前、产前1 d和产后3个月时，采集孕产妇清晨空腹静脉血，检测HBV DNA、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆固醇(TC) 和胱抑素C(Cys C)等指标水平。②妊娠结局指标：观察两组孕产妇的胎儿畸形、围生期母婴死亡、早产、剖宫产、新生儿窒息、产后出血和新生儿黄疸等指标。③婴儿生理指标：产后1个月时，观察两组新生儿免疫缺陷、哮喘、发育异常等慢性疾病，身高、体重，以及HBsAg阳性率、HBeAg阳性率和HBV DNA≥100 IU/ml发生率等指标。

3 讨论

2.2 妊娠结局指标的比较 见表2。两组孕产妇均无胎儿畸形、黄疸和围生期母婴死亡病例发生。观察组孕产妇的早产、新生儿窒息和新生儿黄疸发生率稍低于对照组，剖宫产和产后出血率略高于对照组孕产妇，组间无显著差异(

>0.05)。

替诺福韦酯是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，口服水解后形成替诺福韦双磷酸盐，与5′-单磷酸腺苷类似物竞争聚合酶，插入HBV DNA中并终止DNA链延长，从而抑制DNA复制，有效降低HBV感染孕妇的HBV DNA载量；还可以减轻肝细胞炎症应激反应导致的转氨酶和胆汁代谢异常等肝功能损伤的风险，有效降低血清转氨酶水平

。本研究中采用替诺福韦口服的观察组，产前HBV DNA载量和ALT较治疗前显著下降，且显著低于对照组；虽然产后3个月时HBV DNA载量和ALT较前稍升高，但仍显著低于治疗前和对照组同期水平。说明替诺福韦口服不仅可以降低乙型肝炎孕产妇的HBV DNA载量和改善肝功能，提高母婴阻断的效果，而且停药后的病毒载量反弹程度有限。TC是机体结合和游离胆固醇等各种脂蛋白的总和；Cys C可促进炎症反应，损伤血管内皮细胞，参与动脉硬化的病理过程，不受机体其他因素的影响，是一种反映肾小球滤过率的内源性标志物

。替诺福韦无需经cyp450酶系代谢，主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，对脂肪代谢和肾功能的影响相对与其他核苷类药物较小。本研究中观察组孕产妇产前TC和Cys C等水平略有升高，但未超过正常范围，与对照组孕产妇比较无显著差异，说明替诺福韦口服对脂代谢和肾功能的影响较小

。

研究表明

，在妊娠的中晚期，胎儿的大多数器官已经发育完成，使用替诺福韦和疫苗一般不会发生致畸性和致突变性，对胎儿的生长发育不会造成不良后果。胎儿期的机体代谢和解毒作用均需通过胎盘依靠母体的肝脏来进行，妊娠合并HBV感染时肝功能和免疫功能异常会影响自身健康和胎儿的生长发育，增加胎儿宫内窘迫和产后出血的风险

。当HBV感染的孕产妇口服替诺福韦后，HBV复制过程中的聚合酶和转录酶活性受到有效抑制，HBV DNA载量显著下降，肝脏炎症性反应得到控制，胆酶代谢指标水平下降，肝脏功能得到明显改善，机体免疫力有效调节，胎儿的代谢和解毒功能通过胎盘得到显著提高，减少了妊娠异常的发生率，改善了妊娠结局

。本研究中，两组新生儿均未发生胎儿畸形和黄疸等病例，虽然观察组孕产妇的剖宫产和产后出血率稍高于对照组孕产妇，但是早产、新生儿窒息和新生儿黄疸等发生率均稍低于对照组孕产妇，显示出较高的安全性。

美国食品药品监督管理局(FDA)已经证实了替诺福韦在妊娠期的使用是相对安全的，未发现对胎儿具有明显的致畸性，将其列入妊娠B级药物

。研究人员对替诺福韦的抗HBV有效性和安全性进行了多中心、前瞻性研究，在新生儿出生前58 d左右开始实施替诺福韦口服治疗，孕产妇的HBV DNA载量平均下降了4.86±0.34g IU/ml，婴儿6个月时的HBsAg阳性率仅有3%左右，远低于对照组的20%

。在本研究中，两组婴儿出生6个月时，均未发生免疫缺陷、哮喘、发育异常等慢性疾病，对婴儿的身高和体重等体格发育未出现影响，而且HBsAg阳性率、HBeAg阳性率和HBV DNA≥100 IU/ml发生率显著低于对照组，收到了较好的阻断母婴传播和远期效果。

综上所述，HBV感染的孕产妇对胎儿和新生儿健康影响较大，特别是HBV DNA高载量孕产妇发生母婴垂直传播的风险较高，本研究对HBV DNA高载量孕产妇在其妊娠中后期采用替诺福韦口服联合主被动联合免疫治疗，有效阻断了母婴垂直传播，改善了妊娠结局，对孕产妇和胎儿的影响较轻，用药安全性较高。

[1] 白萧萧，东冰，高红艳，等.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎最新研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2019，28(2):227-230.

[2] 王冬梅.拉米夫定和替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效及安全性[J].肝脏，2016，21(11):972-974.

[3] 顾桂芳，秦刚，张丽华，等.妊娠后晚期替米夫定与乙肝免疫球蛋白母婴阻断的疗效比较[J].南京医科大学学报(自然科学版)，2018，38(6):816-819.

[4] 周艳，周华红，林莹玉，等.妊娠中晚期使用替诺福韦阻断HBV母婴传播的临床效果及安全性分析[J].新医学，2018，49(11):807-810.

[5] 王贵强，王福生，庄辉，等.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏，2019，24(12)：1335-1356.

[6] 李承秋.乙型肝炎母婴阻断对哺乳率和新生儿HBV感染率的影响[J].肝脏，2018，23(11)：1048-1050.

[7] Pan CQ,Duan ZP,Dai EH,

. Tenofovir to prevent hepatitis Btransmission in mothers with high viral load[J].N Engl J Med,2016,374(24) : 2324-2334.

[8] 张丽，冉启锋.HBV母婴传播的临床研究进展[J].肝脏,2017,

22(4)：361-362.

[9] 齐丽韫，赵志军，刘加群.替诺福韦酯治疗妊娠慢性乙肝患者的疗效及母婴阻断的有效性研究[J].中国医药导刊，2017，19(2)：176-177.

[10] 王洪飞，郭丽林，佳静，等.同型半胱氨酸、胱抑素C联合超敏C反应蛋白在早期糖尿病肾病诊断中的诊断价值[J].中国实验诊断学杂志，2019，23(12)：2048-2051.

[11] 沈国俊，岳涛，陶一蕾，等.替诺福韦阻断孕晚期HBV母婴传播的疗效及停药安全性[J].肝脏，2019，24(1)：63-65.

[12] 石跃，朱丽影，于雷，等.乙型肝炎病毒携带者妊娠期及哺乳期应用替诺福韦的研究进展[J].中华传染病杂志，2018，36(5)：314-316.

[13] 黄丽,龙云铸,罗圣平，等.替诺福韦酯阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性的Meta分析[J].中国药物应用与监测，2019，16(1)：1-6.

[14] 曹香芸，管艳萍，李倩，等.替诺福韦、替比夫定分别联合双重免疫方案对HBV母婴传播阻断效果的比较[J].肝脏，2019，24(5)：503-505.

[15] Yi P,Chen R,Huang Y,

. Management of mother-to-childtransmission of hepatitis B virus: Propositions and challeng-es[J].J Clin Virol,2016,77(4):32-39.

[16] Sarkar M, Terrault NA. Ending vertical transmission of hepatitis B: the third trimester intervention[J]. Hepatology,2014,60(2):448-451.

[17] 王彦会，孙丽，黄显娇，等.妊娠晚期服用替诺福韦酯阻断HBV DNA高载量孕妇母婴传播的疗效和安全性[J].中国肝脏病杂志，2019，11(2)：37-41.