香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的合成及晶体结构

邵凌岑， 谷珍珍， 唐炯雅， 魏海梦， 卢 雯

香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的合成及晶体结构

邵凌岑， 谷珍珍， 唐炯雅， 魏海梦， 卢 雯*

（南京林业大学 理学院，江苏 南京 210037）

用香豆素-3-甲酸乙酯和3-甲氧基苄胺在无水乙醇中以1∶1摩尔比反应，合成了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)。其结构经过红外光谱、核磁共振光谱、质谱以确证，并通过X-射线单晶衍射测定了它的晶体结构。该化合物为单斜晶系，空间群21，晶胞参数为＝4.614 0(9) Å，＝27.055(5) Å，＝11.945(2) Å，＝90º，＝95.15(3)º，＝90º，＝1485.1(5) Å3，＝4,(000)＝648，D＝1.383，1(＞2)＝0.200 4，2＝0.100 5，＝1.001。氢键在标题化合物分子的晶体结构中发挥着重要作用。标题化合物通过分子间N-H…O和C-H…O氢键相互作用自组装成一维链状结构。

3-甲氧基苄胺；香豆素；酰胺；合成；晶体结构

癌症是目前全球领先的健康问题；据估计，到2025年，每年将新增近2 000万的癌症病例[1-2]。苯环是有机化合物最重要的结构单元之一，苯环的六个氢原子都可以被取代，因此通过对苯环进行结构修饰而得到的苯的衍生物在医药、农药、材料等众多领域发挥着重要的作用；同时，苯环还是天然活性化合物以及具有药理活性的杂环化合物的基本组成部分，在药物化学中扮演着重要角色。

香豆素（Coumarin）是由苯环和2-吡喃酮环组成的杂环化合物，植物次级代谢产物黄酮类化合物的一部分。香豆素类化合物有着广泛的生物学活性，如抗菌[3]、抗肿瘤[4]、抗病毒[5]、抗炎[6]等。许多香豆素衍生物对多种肿瘤细胞表现出一定的抑制活性。对肾癌细胞的体外研究表明，7-羟基香豆素衍生物具有较强的细胞毒性并且能抑制细胞的生长，在体外实验和异种移植模型中，它们对人类癌细胞系（胃癌、结肠癌、肝癌来源的细胞系和淋巴母细胞系）均展现出较好的细胞毒的活性[7-8]。

自从1923年，第一个有机化合物六甲基四胺的晶体结构被解析出来之后，晶体的培养以及结构解析已经成为是化合物结构分析的重要手段之一[9]。香豆素衍生物被广泛应用与医药、农业、光学材料等诸多领域，但是从天然植物中提取的香豆素类化合物含量较少，难以大量应用，因此人工合成并研究开发新型香豆素衍生物是十分必要的。虽然人们对香豆素类化合物的研究可以追溯到两个世纪以前，但是对香豆素类化合物的晶体结构解析的却不多。本研究团队前期已经报道了两个酰胺型香豆素衍生物（香豆素-3-甲酰苄胺[10]和香豆素-3-甲酰(2-噻吩甲胺)[11]的合成与晶体结构），后续的生物实验结果表明这两个化合物均具有较好的抗肿瘤活性，但是对正常细胞也具有一定的毒性，为了得到高效、低度的香豆素衍生物，本文以晶体工程思想为指导，在前期工作的基础上，将3-甲氧基苄胺通过酰胺键连接到香豆素母体中，对香豆素母体进行结构修饰，得到了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)，并且利用X-射线单晶衍射对它的晶体结构进行了分析，为进一步研究其生物活性以及香豆素类化合物晶体化学的发展奠定基础。

1 实验

1.1 仪器及试剂

仪器：Bruker AVANCE III 600 MHz超导核磁共振光谱仪（瑞士布鲁克拜厄斯宾公司）；Burker VERTEX 80V红外光谱仪（德国布鲁克公司）；Bruker D8 VENTURE单晶X-射线衍射仪（德国布鲁克公司）；XT-6熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）。电子天平JJ600（常熟市双杰测试仪器厂）。

试剂：水杨醛，冰醋酸，分析纯，上海麦克林生化有限公司；无水乙醇，分析纯，南京化学试剂股份有限公司；丙二酸二乙酯，3-甲氧基苄胺，分析纯，上海阿拉丁生化科技公分有限公司；哌啶，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；香豆素-3-甲酸乙酯参照文献方法合成[12]。

1.2 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)（2）的合成

在10 mmol香豆素-3-甲酸乙酯的20 mL无水乙醇溶液中，加入相同物质的量的3-甲氧基苄胺，加热至回流后继续反应8小时。反应结束后，过滤，滤液冰箱中冷却后得到淡黄色固体，过滤出固体后再用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2.178 4 g，产率为70.5%。合成路线图如图1所示。测得熔点为：146.5～146.9℃。产物经过红外、核磁共振光谱和质谱验证。IR（KBr）max：3344（-CONH-），3054（=CH, Ar-H），1701（C=O），1656（C=O）cm-1；1H-NMR（DMSO-d, 600 MHz, 25℃,TMS）：＝9.11（t,＝15.0 Hz, 1H, -NH），8.89（s, 1H, =CH），8.01～7.99（m, 1H, Ar-H），7.78～7.75（m, 2H, Ar-H），7.53～7.51（d,＝10.2 Hz, 1H, Ar-H），7.46（t,＝18Hz, 1H, Ar-H），7.30～7.26（m, 1H, Ar-H），6.97～6.95（m, 2H, Ar-H），6.87～6.84（m, 1H, Ar-H），4.56（d,＝7.2 Hz, 2H, -CH2），and 3.77（s, 3H, -CH3）ppm；13C-NMR（CDCl3, 150 MHz, 25℃, TMS）：＝161.53、161.43、15.91、154.47、148.60、139.48、134.11、129.83、129.76、125.32、119.95、118.66、118.44、116.67、113.25、113.02、55.25、43.82 ppm；HRMS(ESI)[M+H]+calculated for C18H16NO4: 310.1074, found: 310.1089。

图1 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)（2）的合成路线图

1.3 晶体结构的测定

选取大小合适的香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)单晶，置于Bruker D8 VENTUREPHOTON 100 X-射线单晶衍射仪上收集数据，辐射源采用石墨单色器单色化后的Mo-Kα射线（＝0.710 71Å），用多扫描程序收集衍射强度的数据。所有的数据通过SADABS程序来进行经验吸收校正。数据还原采用SAINT程序，用SHEXTL V6.14晶体结构的程序包进行解析和精修晶体结构[13]。晶体结构用直接法来解出非氢原子的坐标，对所有参数使用全矩阵最小二乘法校正，氢原子的位置按照理论位置（C-H 0.93--0.98Å）加氢标出。

2 结果与讨论

2.1 合成条件讨论

本文合成香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的方法参照了本团队之前报道的酰胺型香豆素的合成方法[10-11]，但是用量和反应时间上有所不同。合成香豆素-3-甲酰苄胺和香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)时反应物的用量比为10∶11，但本文中采取的反应物的用量比同样为10∶11时，结果得到的是粘稠装的液体，难以进行重结晶，把反应物的用量比调整为1∶1时产物就能通过简单的降温而沉淀出来。另外，在反应过程中，利用薄层色谱法检测反应发现，该反应要比之前报道的两个化合物的反应时间长，8小时才能以较高产率完成反应。

2.2 晶体结构数据

培养香豆素-3-甲酰-(3甲氧基苄胺)的晶体采用溶剂挥发法。将0.01 mmol 的香豆素-3-甲酰-(3甲氧基苄胺)溶解于5毫升无水乙醇中，室温下放置三天后即可得到白色棒状晶体。表1列出了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的晶体学数据。表2列出了香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的主要键长以及键角。

表1 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的晶体学数据

表2 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的主要键长和键角

2.3 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的晶体结构

图2是香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的晶体结构图。晶体结构解析结果表明，与已经报道的两个酰胺类香豆素衍生物的三斜晶系不同[10-11]，香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)属于单斜晶系，空间群为21/；与之相同的是，香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)的晶体结构中，苯环与吡喃环也是共平面的（苯环与吡喃环之间的二面角为0.984(147)º），而甲氧基苄胺上的苯环平面与香豆素母体平面之间有较大程度的偏离，两者之间的二面角为79.478(91)º。

图2 香豆素-3-甲酰-(3甲氧基苄胺)的晶体结构图

图3 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)通过氢键相互作用形成的二聚体

作为一种重要的分子间弱相互作用力，氢键引起人们极大的兴趣。通过氢键相互作用，可以构筑一维、二维以及三维的超分子化合物，而被广泛应用在材料化学、生命科学等领域[14]。在标题化合物中，由于酰胺基团的存在，使得两分子香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)之间通过经典的N-H…O氢键相互作用分子对（图3），N-H0A…O2相互作用的距离为2.3733(17) Å(:,, 1+) 。C-H…O氢键是一种较弱的氢键作用力，但是这种氢键作用力对晶体结构的稳定仍然发挥着重要的作用[15]。标题化合物的分子对之间通过四个分子间的C-H…O氢键相互作用沿着c轴方向自组装成一维长链（图4 C6-H6A…O3，2.5745(31) Å, C8-H8A…O3，2.4903(25) Å,: -, 1-,1-）。氢键的键长键角见表3。

图4 香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)通过C-H…O氢键作用沿着c轴方向形成的一维长链

表3 标题化合物中的氢键相互作用

对称码: x,, 1+;-, 1-,1-

3 结论

本文通过反应条件温和、后处理简便的酯的氨解反应以较高产率合成了酰胺型香豆素衍生物香豆素-3-甲酰-(3-甲氧基苄胺)，利用红外光谱、核磁共振光谱、质谱以及单晶X-射线衍射对其结构进行了表征和分析。标题化合物分子是三斜晶系，晶体结构中所有的化学键的键长和键角均在正常范围内，标题化合物分子间的堆积通过氢键作用力得以稳定，最终自组装成一维长链。

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R,Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. International Journal of Cancer, 2015, 136: E359-E386.

[2] Salami J, Crews C M, Waste disposal-An attractive strategy for cancer therapy[J]. Science, 2017, 355: 1163-1167.

[3] Jeelan B S, Bhagath K P, Mohan P,Synthesis, pharmacological assessment, molecular modeling and in silico studies of fused tricyclic coumarin derivatives as a new family of multifunctional anti-alzheimer agents[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 107: 219-232.

[4] 张露蓉. 蛇床子素对肝细胞肝癌的抑制作用及其机制研究[D]. 江苏: 苏州大学, 2013. 2.

[5] Hung C M, Kuo D H, Chou C H,Osthole suppresses hepatocyte growth factor (HGF) -induced epithelial-mesenchymal transition via repression of the c-Met/Akt/m TOR pathway in human breast cancer cells[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2011, 9(17): 9683-9690.

[6] Xu X, Zhang Y, Qu D,Osthole suppresses migration and invasion of A549 human lung cancer cells through inhibitionof matrix metalloproteinase-2 and matrix metallopeptidase-9 in vitro[J]. Molecular Medicine Reports, 2012, 6(5): 1018-1012.

[7] Juvonen R O, Heikkinen A T, Kärkkäinen O,In vitro glucuronidation of 7-hydroxycoumarin derivatives in intestine and liver microsomes of Beagle dogs[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2020, 141: 105118.

[8] Chen J, Wang L, Fan Y,Synthesis and anticancer activity of cyclotriphosphazenes functionalized with 4-methyl-7- hydroxycoumarin[J]. New Journal of Chemistry, 2019, 43(46): 18316-18321.

[9] 齐凯言, 冯书晓, 郭亚菲, 等. 2-((2-氧代丙基)硒基)-N-(4-乙基苯基)苯甲酰胺的合成, 晶体结构及抑癌活性[J]. 合成化学，2021, 29(6): 503-507.

[10] 喻龙, 汪颖楠, 谷珍珍, 等.香豆素-3-甲酰苄胺的合成及晶体结构[J]. 广州化学, 2021, 46(3): 54-59.

[11] 马盈, 张家乐, 张鑫, 等. 香豆素-3-甲酰-(2-噻吩甲胺)的合成及晶体结构[J]. 广州化学, 2021, 46(4): 38-43.

[12] Jung H S, Kwon P S, Lee J W,Coumarin-derived Cu2+-selective fluorescence sensor: Synthesis, mechanisms, and applications in living cells[J]. Journal of American Chemical Society, 2009, 131(8): 2008-2012.

[13] Sheldrick G M, Crystal structure refinement with SHELXL[J]. Acta Crystallogr, A Found Advance,2015, 71(part 1): 3-8.

[14] 王玉停. 基于氢键构筑的二吡啶基类的超分子晶体结构及性质[D]. 河南: 河南师范大学, 2018, 2.

[15] 孙佳音, 卢可, 刘广志, 等. 两个基于氢键构筑的超分子镁配合物的合成、晶体结构及荧光性质[J]. 高等学校化学学报, 2017, 38(5): 729-737.

Synthesis and Crystal Structure of Coumarin-3-Formyl-(3-Methoxybenzylamine)

SHAO Ling-cen, GU Zhen-zhen, TANG Jiong-ya, WEI Hai-meng, LU Wen*

（College of Science, Nanjing Forestry University, Nanjing 210037, China）

Coumarin-3-formyl-(3-methoxybenzylamine was synthesized by the reaction of ethyl coumarin-3-formate and 3-methoxybenzylamine in anhydrous ethanol at a molar ratio of 1∶1. Its structure was confirmed by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and mass spectrometry, and its crystal structure was determined by X-ray single crystal diffraction. The compound belongs to monoclinic crystal system, space group21/, unit cell parameters are＝4.614 0(9) Å,＝27.055(5) Å,＝11.945(2) Å,＝90º,＝95.15(3)º,＝90º,＝1485.1(5) Å3,＝4,(000)＝648,D＝1.383,1(＞2)＝0.2004,2＝0.1005,＝1.001. Hydrogen bonds play an important role in the crystal structure of the title compound molecule. The title compound self-assembles into a one-dimensional chain structure through intermolecular N-H…O and C-H…O hydrogen bond interactions.

3-methoxybenzylamine; coumarin; amide; synthesis; crystal structure

2022-01-05

南京林业大学青年科技创新基金项目（CX2017017）；南京林业大学大学生创新训练计划项（2020NFUSPITP0228、2021NFUSPITP0344）。

邵凌岑（2001～），男，河南郑州人，本科；高分子材料与工程专业。516549394@qq.com

卢雯（1982～），女，安徽蒙城人，博士，讲师；主要从事配位化学的研究。luwen@njfu.edu.cn

O625.1

A

1009-220X(2022)03-0059-06

10.16560/j.cnki.gzhx.20220310