N-甲酰化反应研究进展

牛曦煜 姚小泉

(南京航空航天大学 材料科学与技术学院，江苏 南京 210016)

甲酰胺类化合物在有机合成、药物化学及化工产品中是极为重要的一种中间体[1-2]。许多含N杂环的合成，例如咪唑和异氰化物等均是通过甲酰胺作为中间体制备的[3-8]。各种药物的中间原料例如亚叶酸[9]，福莫特罗[10]和奥利司他[11]等药物中，均含有相应的甲酰胺官能团。胺的甲酰化目前存在不少甲酰胺化反应体系，主要利用甲醇、甲酸、甲醛、一氧化碳或二氧化碳作为甲酰化试剂。本文对近几年来胺的N-甲酰化反应研究进展进行了综述。

1 甲醇作为碳源的N-甲酰化反应

随着全球对社会与环境的可持续发展问题的兴趣日益浓厚，原子经济性和环境安全性已成为有机合成的主要主题。而甲醇可以从可再生资源(生物质)和大气中的二氧化碳中获得，是一种理想的绿色化学试剂。甲醇作为最基本的化学物质之一，是用于制备我们生活中数百种产品的原料。它可以转化成甲醛、乙酸和烯烃等重要组成部分，也是重要的甲酰化试剂。

2013年，Frank课题组[12]使用甲醇作为甲酰化试剂，Ru(cod)(2-methylallyl)2作为反应脱氢催化剂，t-BuOK作为碱，氯化二环己咪唑鎓作为配体，苯乙烯作为添加剂，在甲苯中，125 ℃下实现了相应胺类化合物的甲酰化反应，如方程式1所示。但是，该体系不仅使用了昂贵的金属催化剂，用高温作为反应驱动力，而且底物适应性有些欠缺。

方程式1 Ru(cod)(2-methylallyl)2催化的N-甲酰化反应Equation 1 N-formylation catalyzed by Ru(cod)(2-methylallyl)2

2015年，Soon Hyeok Hong课题组[13]同样使用甲醇作为甲酰化试剂，RuH2(CO)(PPh3)2(IiPr)作为反应脱氢催化剂，苯作为溶剂，90 ℃下将苯腈类底物转化为相应的甲酰化产物，如方程式2所示。但是该体系不仅使用了贵金属，高温作为反应驱动力，而且体系溶剂毒性很高，难以推广使用。

方程式2 RuH2(CO)(PPh3)2(IiPr)催化的N-甲酰化反应Equation 2 N-formylation catalyzed by RuH2(CO)(PPh3)2(IiPr)

2017年，David Milstein[14]报道了用新型的碱金属配合物(iPr-PNHP)Mn(H)(CO)2为催化剂，在110 ℃ 时，甲醇为溶剂的条件下催化胺和甲醇反应形成甲酰胺，如方程式3所示。该反应条件温和，且不添加任何添加剂、碱或氢受体，是碱金属(锰)催化的甲醇和胺的无受体脱氢偶联形成甲酰胺的首个例子。

方程式3 (iPr-PNHP)Mn(H)(CO)2催化的N-甲酰化反应Equation 3 N-formylation catalyzed by (iPr-PNHP)Mn(H)(CO)2

同一年，Wesley Bernskoetter等人[15]使用氢化铁(II)络合物(iPrPNP)Fe(H)(CO) (其中iPrPNP=N[CH2CH2(PiPr2)]2)作为催化剂，甲醇为甲酰化试剂，四氢呋喃为溶剂，80 ℃下成功实现了甲醇与仲胺的分子间脱氢偶联反应，形成叔酰胺，TON可达600，如方程式4所示。该催化剂对于空间位阻不大的胺类反应效果很好，但是随着胺上位阻较大的取代基的引入，其催化剂性能迅速下降。

方程式4 氢化铁络合物催化的N-甲酰化反应Equation 4 N-formylation catalyzed by iron hydride complex

2 甲酸作为碳源的N-甲酰化反应

甲酸因其毒性小，价格低廉且易于实际应用而被认为是优秀的甲酰化剂。

2010年，Doo Ok Jang课题组[16]报道了一种甲酸作为甲酰化试剂，锌金属作为催化剂，无溶剂条件下的胺的N-甲酰化反应。该反应在70 ℃下，2 h 内可将一级、二级胺转化成相应的甲酰胺，转化率高达96%，如方程式5所示。该反应的可能机理是甲酸与锌金属反应生成Zn(OC(O)H)2，然后Zn(OC(O)H)2充当路易斯酸以配位甲酸的羰基氧，然后胺对羰基碳进行亲核攻击，脱水生成甲酰胺。该方法有着成本低廉、可用性广泛、试剂稳定、易于处理和操作等优点。

方程式5 锌金属催化的N-甲酰化反应Equation 5 N-formylation catalyzed by zinc metal

2015年Nasiri[17]制备了三组分CoFe2O4@SiO2-PTA纳米复合材料，利用甲酸为甲酰化试剂，在室温、无溶剂条件下，将合成的纳米复合材料用做各种胺的N-甲酰化催化剂，成功将一级胺和二级胺甲酰化，如方程6所示。该反应有着环境友好性、优异的反应活性和广泛的底物适应性的特点。

方程式6 CoFe2O4@SiO2-PTA催化的N-甲酰化反应Equation 6 N-formylation catalyzed by CoFe2O4@SiO2-PTA

2016年Nasim Maleki[18]以甲酸为甲酰化试剂，无毒且便宜的Co3O4纳米颗粒为催化剂，于40 ℃下将苯胺转化为苯甲酰胺，如方程式7所示。该方法操作简单、条件温和、反应时间短且底物适应性广泛。

2017年Chetan K. Khatri[19]以甲酸为甲酰化试剂，硫酸化的多硼酸盐为催化剂，于70 ℃、无溶剂的条件下将多种伯胺和仲胺转化为相应的N-甲酰化产物，如方程式8所示。该催化剂同时具有布朗斯特酸和路易斯酸的特性，且在循环多次后反应活性没有明显改变。

方程式7 Co3O4催化的N-甲酰化反应Equation 7 N-formylation catalyzed by Co3O4

方程式8 硫酸化的多硼酸盐催化的N-甲酰化反应Equation 8 N-formylation catalyzed by sulfated polyborate

3 甲醛作为碳源的N-甲酰胺化反应

除了甲醇、甲酸外，甲醛也是一种N-甲酰胺合成过程中的羰基来源，但甲醛作为甲酰化试剂的研究较少。

2014年，Irishi课题组[20]用甲醛作为甲酰化试剂，包裹了纳米金的聚合物碳纳米管作为反应脱氢催化剂，氢氧化钠作为碱，在甲苯和水的混合溶剂体系中，室温下将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式9所示。该反应条件温和，但需要加入添加剂碱。

方程式9 AuCNT催化的N-甲酰化反应Equation 9 N-formylation catalyzed by AuCNT

2016年，Shi课题组[21]用多聚甲醛作为甲酰化试剂，三氧化二铝负载的纳米金作为反应脱氢催化剂，催化量的碱作为添加剂，水相中成功将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式10所示。

方程式10 Au/Al2O3催化的N-甲酰化反应Equation 10 N-formylation catalyzed by Au/Al2O3

4 CO作为碳源的N-甲酰化反应

通过C1结构单元对胺进行N-甲酰化的试剂中，CO是最有效的原子甲酰化剂，因为反应物中的每个原子都保留在产物中。因此，直接通过CO对胺进行N-甲酰化反应也是人们关注的热点。

2011年，Wu课题组[22]利用CO(3 MPa)作为甲酰化试剂，催化剂为1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene(IPr)，甲醇为溶剂，130 ℃下将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式11所示。但是该催化剂条件苛刻，且使用了高温高压的反应条件。

方程式11 IPr催化的N-甲酰化反应Equation 11 N-formylation catalyzed by IPr

2015年，Wu课题组[23]，使用CO(1 MPa)为甲酰化试剂，无机碱为催化剂，甲醇为溶剂，110 ℃下将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式12所示。

方程式12 无机碱催化的N-甲酰化反应Equation 12 N-formylation catalyzed by inorganic base

2016年，Guo课题组[24]报道了一种双金属Pd/Al2O3纳米棒催化剂，用于一氧化碳为碳源的胺的N-甲酰化反应。该反应条件温和，反应温度为60 ℃，异丙醇为溶剂，乙醇钠为添加剂，一个大气压CO的条件下就能进行反应，如方程式13所示。该反应具有优异的选择性和广泛的底物范围。

方程式13 Pd/Al2O3催化的N-甲酰化反应Equation 13 N-formylation catalyzed by Pd/Al2O3

2018年，Fang课题组[25]报道了一种将CO活化作为甲酰化试剂的方法。他们将CO转化到金属络合物上，形成活性酰基类金属，(por)Rh(CO)(por=卟啉)，从而将一系列伯胺和仲胺甲酰化，如方程式14所示。该体系不仅具有100%的原子经济性，且获得了高达224的周转率，但该反应使用了高压的反应条件。

5 CO2作为碳源的N-甲酰化反应

CO2是地球上最重要的长寿温室气体。直接利用CO2作为碳源来合成甲酰胺不仅具有极高的化学价值，而且还减少了CO2的排放。由于CO2具有热力学和动力学稳定性，因此使用CO2为碳源进行胺的甲酰化反应具有一定挑战性。

2012年，Thibault课题组[26]使用CO2(1 bar)为甲酰化试剂， 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene(IPr)为催化剂，苯硅烷为还原剂，在四氢呋喃中，成功将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式15所示。

方程式15 IPr催化的N-甲酰化反应Equation 15 N-formylation catalyzed by IPr

2013年，Toshihide课题组[27]在1 atm CO2下，用Cu(OAc)2·H2O作为均相催化剂，与聚甲基氢硅烷(PMHS)进行多种胺的甲酰化反应，其甲酰化产物的收率高达90%，周转数在23小时内可高达11×700，如方程式16所示。

方程式16 Cu(OAc)2·H2O催化的N-甲酰化反应Equation 16 N-formylation catalyzed by Cu(OAc)2·H2O

2014年，Feng Shi等人[28]用H2将CO2还原从而将胺转化为相应的甲酰胺。他们通过将钯沉积在形状可控的Al2O3-NR载体上而制备了Pd/Al2O3-NR-RD催化剂，在130 ℃下，通过CO2-H2催化胺的甲酰化反应，成功得到了对应的甲酰胺产物，收率高达96%，如方程式17所示。

方程式17 Pd/Al2O3-NR-RD催化的N-甲酰化反应Equation 17 N-formylation catalyzed by Pd/Al2O3-NR-RD

2017年，He课题组[29]使用CO2(10 bar)作为甲酰化试剂，乙酸2-(三甲基铵)酯(GB)作为催化剂，二苯硅烷作为还原剂，在乙腈溶剂中，70 ℃下成功将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式18所示。但该反应使用了高压的反应条件。

方程式18 GB催化的N-甲酰化反应Equation 18 N-formylation catalyzed by GB

2017年Wu课题组[30]发现使用CO2作为C1源，BH3NH3作为还原剂，在温和条件下就可以实现胺的甲酰化反应，如方程式19所示。伯胺和仲胺的相应甲酰化产物均可以良好至优异的收率获得。

方程式19 无催化剂条件下的N-甲酰化反应Equation 19 N-formylation without catalyst

2018年，Paul课题组[31]使用CO2(10 bar)作为甲酰化试剂，富含铁的天然矿物Gibeon meteorite作为催化剂，苯硅烷作为还原剂，在干燥DMF中，室温或100 ℃下成功将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式20所示。

方程式20 Gibeon meteorite催化的N-甲酰化反应Equation 20 N-formylation catalyzed by Gibeon meteorite

6 其他方式进行的N-甲酰化反应

2012年，Thanh Binh Nguyen课题组[32]开发了一种在无溶剂条件下，使用催化量的硼酸，将胺与甲酰胺进行氨基转移反应以得到胺的甲酰化产物的方法，如方程式21所示。该方法可以将多种胺(脂肪族、芳香族的伯、仲胺)甲酰化。硼酸的均相催化反应具有环境友好性，操作简便性和出色的官能团耐受性，适用于大规模生产。

方程式21 氨基转移法制备N-甲酰化产物Equation 21 Preparation of N-formylated products by transamination

此外，在2018年，Huang课题组[33]开发了一种电催化体系，该体系使用2-醛基乙酸作为甲酰化试剂，Pt-Pt作为电极，以Cu(OAc)2·2H2O和 NiCl2·6H2O作为双金属盐催化剂，碳酸铯和高氯酸钠作添加剂，在DMSO中，使用5 mA电流将特定的胺转化为相应的甲酰化产物，如方程式22所示。

方程式22 电催化法制备N-甲酰化产物Equation 22 Preparation of N-formylation products by electrocatalysis

7 小结

甲酰胺是一类广泛用于有机合成的化合物，包括有价值的杂环、生物中间体和药物的合成。胺类N-甲基化直接获得甲酰胺的反应因其高原子经济性，已经引起人们广泛的关注。目前胺的甲酰化体系主要包括甲醇、甲酸、甲醛、一氧化碳和二氧化碳等甲酰化体系，然而这些体系都存在或多或少的缺陷，例如反应需要高温或高压，使用贵金属进行催化，使用大量还原剂及有毒的试剂等等。因此，发展新的、更为温和高效的胺类N-甲酰化方法具有重要的研究价值。