肝切除术后血栓高危人群深静脉血栓形成危险因素分析

张斌，徐磊，周洪浩，黄致远，陈义发，陈琳

华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科，湖北 武汉 430030

深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是腹部大手术常见的并发症，多发于下肢，发生率为10%～40%[1-3]。有研究显示DVT发生率与手术复杂程度及手术持续时长相关，腹部手术中肝脏手术、脾切除术和胰腺手术发生DVT风险相对较高，乳腺手术和阑尾/胆囊切除术相对较低[4-5]。术后DVT不仅影响病人术后恢复，延长住院时间，增加住院费用，严重者可能导致血栓性静脉炎、肺栓塞等严重并发症，危及病人生命，因此需要临床医生格外重视。筛选DVT高危人群并予以合理干预是防治DVT的重要措施。目前认为静脉损伤、血流缓慢、血液高凝状态是DVT的成因；高龄、高体质量指数(body mass index，BMI)、恶性肿瘤、大手术等是DVT的危险因素[6-8]。针对上述危险因素，已有相应的评分体系对术前病人的DVT发生风险进行评分，并指导对高危病人进行干预，取得了较好的效果[9-10]。但是肝脏切除手术与其他腹部手术相比，有其特殊性。因此有必要对肝脏手术病人术后DVT的危险因素进行研究，以建立适应本专科的DVT风险评估体系。本研究回顾性分析了我院行肝切除术的190例术前Caprini评分≥5分的深静脉血栓高危病人的临床资料，探讨术后DVT的独立危险因素，以期为临床预防DVT提供参考，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2018年6月至2021年9月于华中科技大学同济医学院附属同济医院行肝切术的190例病人的临床资料，纳入标准：(1)因肝脏疾病需行肝切除术；(2)术前彩超证实无下肢静脉血栓；(3)术后复查下肢静脉彩超且留有影像资料；(4)年龄18～85岁；(5)深静脉血栓高危人群(Caprini评分≥5分)。排除标准：(1)既往有静脉血栓病史；(2)近期有感染病史，近期骨科手术病史，心脑血管意外病史；(3)近期服用影响凝血功能的药物；(4)随访及临床资料不完整者。将术后发生DVT的93例病人纳入DVT组，术后未发生DVT的97例病人纳入非DVT组。

二、治疗情况

病人均行开腹或腹腔镜下肝切除手术。切除肝脏范围≥3个肝段则定义为大范围肝切除。术中控制出血技术常规采用第一肝门阻断。如需多次阻断则采用阻断15 min开放5 min的循环。如肿瘤邻下腔静脉或肝静脉主干，可联合肝下下腔静脉阻断。中心静脉压控制在5 cmH2O。腹腔镜气腹压控制在12 cmH2O。术后第1天开始常规行肢体气压治疗，直至病人开始下床活动。如术后明确有DVT，未并发肺栓塞，无出血风险，则采用低分子肝素4.25 kU，皮下注射，1次/d；如病人合并有肺栓塞，血流动力学稳定，无出血风险，则给予低分子肝素4.25 kU，皮下注射，1次/12 h。出院后过渡至阿司匹林或利伐沙班抗凝治疗1～3个月。

三、观察指标

比较两组病人的性别，年龄，BMI，有无肝硬化及门静脉高压，术前血常规、凝血功能、肝肾功能情况，疾病类型，肿瘤分期，手术范围，手术时长，第一肝门阻断次数，第一肝门阻断总时长，术中出血量和输血量，术后第1、3、5天D-二聚体水平及并发症发生率，术后死亡率。术后并发症分级采用Clavien-Dindo外科手术并发症分级系统，3级及以上定义为严重并发症。

四、统计学处理

结 果

一、病例基本特征

本研究共纳入190例因各种疾病接受肝切除手术，且术前明确无下肢深静脉血栓，Caprini评分提示为深静脉血栓高风险病人。病人年龄(54.8±13.0)岁，男∶女为118∶72，BMI为(23.1±3.4) kg/m2。其中感染乙型肝炎病毒95例，感染丙型肝炎病毒3例，脂肪肝6例，发生肝硬化64例。合并有不同程度高血压者54例，糖尿病17例，合并心脏疾病者14例。有吸烟史者50例，有酗酒史者33例。术前肝功能Child-Pugh分级A级182例，B级8例。109例病人接受了开放手术，81例病人行腹腔镜肝切除手术。其中73例行大范围肝切除。中位手术时间为299.0 min(234.5 min，355.0 min)；139例病人术中使用第一肝门阻断，中位阻断时长为15.0 min(0 min，26.3 min)；中位出血量为200 mL(100 mL，400 mL)；35例术中输血。术后病理提示恶性肿瘤145例，良性肿瘤45例。无围手术期死亡，术后有93例病人发生DVT，其中7例发生肺栓塞；发生其他3级以上严重并发症者28例。

二、发生DVT的危险因素分析

首先对围手术期各项因素与DVT发生的关系行单因素Logistic回归分析，发现性别为女性、年龄≥40岁、使用了第一肝门阻断、第一肝门阻断时间超过15 min、术前血清白蛋白水平<35 g/L是DVT发生的危险因素，见表1。

随后对单因素分析的危险因素进一步行多因素Logistic回归分析，发现性别为女性和术前白蛋白<35 g/L是术后DVT发生的独立危险因素，见表1。

表1 深静脉血栓形成的危险因素分析

讨 论

DVT是腹部手术后常见的并发症之一，发生率为10%～40%，继发的肺栓塞可严重危及病人的生命。不合并肺栓塞的DVT也会延长住院时间，增加病人医疗费用。目前常规加速术后康复(enhanced recovery after surgery，ERAS)方案多采用Autar DVT量表[11]以及Caprini评分[12]，根据病人年龄、BMI、活动能力、手术操作等因素判断发生DVT的风险，并根据风险分层作出预防决策。我们的结果证实，Caprini评分≥5分的高风险病人中，DVT的发生率高达48.94%(93/190)。理论上应当对DVT高风险人群进行预干预(预防性抗凝治疗等)。但是肝切除手术具有自己特有的特点：(1)病人多有基础肝病，凝血功能紊乱严重，多有低蛋白血症，出血风险与高凝风险并存；(2)手术时间长，肝切除血流阻断技术、低中心静脉压技术对血流动力学造成较大影响，显著降低回心血量和心排出量，当中心静脉压低于2 mmHg时，组织灌注不良影响将明显增大[13]；(3)手术本身的出血风险和食管胃底静脉曲张等因素限制了预防性抗凝治疗的应用。因此对预防性抗凝治疗尚存在争议[14]。所以有必要对肝切除手术所特有的DVT危险因素进行探索，更加精准地选择预防性抗凝治疗的优势人群。本研究发现，女性和术前低白蛋白血症(<35 g/L)是肝切除手术后DVT的高危因素。

性别对DVT形成的影响目前还有争论。Severinsen等[8]在针对健康人群的大样本长期随访研究中发现，男性发生DVT的风险要明显高于女性，这一结果也被针对DVT病人的大样本研究所证实[15]。但是也有报道显示女性发生深静脉血栓，尤其是肺栓塞的概率要高于男性[16]，特别是骨折、创伤、手术后女性DVT的发生率要高于男性[17-21]。本研究结果也与这些研究结果类似，性别为女性是肝切除手术后DVT发生的独立危险因素。普遍认为女性DVT的发生与避孕药物的使用、妊娠和激素替代治疗有关，妊娠期出现低纤溶状态，包括纤维蛋白原、第Ⅷ因子和von Willebrand因子等凝血相关因子增加，蛋白S等抑制剂减少，会增加女性发生DVT的风险[22-23]。同时高水平的雌激素及孕激素会促进DVT的发生[23]。而在接受肝切除的病人中，大多有慢性肝脏疾病，肝功能受损致使雌激素和孕激素灭活减少，可能会导致DVT发生率上升。具体机制尚需进一步研究证实。

同时，本研究还证实术前白蛋白水平是肝切除术后DVT发生的另一项独立危险因素。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质，具有多种生理作用。有研究显示，白蛋白通过多种途径发挥抗凝作用：(1)白蛋白可抑制纤维蛋白交联和血小板聚集[24-25]；(2)白蛋白具有类肝素作用，可增强抗凝血酶Ⅲ的功能[26]。低蛋白血症可能导致白蛋白抗凝血功能下降，从而增加DVT的风险。除了我们的研究，另有多项研究证实血清白蛋白水平与DVT形成相关：Iguchi等[27]研究发现胰腺手术中术前预后营养指数(10×血清白蛋白浓度+0.005×淋巴细胞计数)与病人术后DVT发生率显著相关；Hatch等[28]也注意到在结直肠手术中，术前低蛋白血症与术后DVT发生率升高显著相关；癌症病人中，低白蛋白血症病人发生DVT和死亡的风险均明显升高[29]；在人工关节置换的病人以及肝硬化病人中，低白蛋白血症亦是静脉血栓栓塞和肺栓塞的独立危险因素[30-32]。肝脏手术病人的肝病背景可能增加了低白蛋白发生的概率，增加DVT的风险。因此，在术前即开始输注白蛋白，纠正低白蛋白血症，可能是预防术后DVT发生的安全有效方法。特别是相对于低分子量肝素和其他抗凝药物带来的出血风险，纠正低蛋白血症则显得更为安全。但是需要随机对照研究证实上述设想。

需要注意的是，尽管多因素回归分析提示阻断第一肝门不是DVT发生的独立危险因素，但单因素分析中提示长时间阻断第一肝门(总时长>15 min)与DVT相关。第一肝门阻断对血流动力学可以造成一定的影响，心搏出量和回心血量骤然减少后再缓慢回升[33]，反复长时间阻断可能会导致下肢静脉血流淤滞，进而增加DVT的风险。

本研究通过回顾性分析DVT高危人群中肝切除术后DVT发生情况及危险因素，发现女性和低白蛋白血症(<35 g/L)是术后DVT发生的独立危险因素。本研究是回顾性研究，纳入病人均为Caprini评分≥5分的高危病人。有研究表明病人术后DVT发生率随Caprini评分的增加而增加[34]，评分大于12分的病人术后DVT发生率可达65%[35]。本研究样本量较小，所得出结论需要更大样本的前瞻性研究证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突