血小板/白细胞比值与2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展的相关性

韩孟冉，张晨钰，杜岑，都健，敖娜

（中国医科大学附属第四医院内分泌代谢内科，沈阳 110032）

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）关系密切，NAFLD会增加T2DM慢性并发症的发生风险，而T2DM则会增加NAFLD进展为晚期肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的风险。因此，在T2DM患者中早期识别NAFLD及其纤维化进展并进行治疗干预至关重要。NAFLD及其纤维化与肝内胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、脂代谢异常、炎症反应、氧化应激等多种机制密切相关。有研究［1］表明，血小板/白细胞比值（platelet to white blood cell ratio，PWR）与乙型肝炎患者肝脏纤维化密切相关，本研究旨在探讨PWR与T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的相关性，为临床提供更便捷的早期筛查指标。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2018年7月至2020年11月于中国医科大学附属第四医院内分泌代谢内科就诊的T2DM患者440例，其中，男258例，女182例，年龄23～94岁，平均年龄为（58.5±11.9）岁。纳入标准：（1）T2DM符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准［2］；（2）NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［3］的诊断标准。排除标准：（1）T2DM伴有急性代谢紊乱、严重肝功能不全［谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）>8～10正常值上限（upper limit of normal，ULN）或者ALT>3 ULN且总胆红素（total bilirubin，TBIL）>2 ULN］［4］、严重肾功能不全［估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 mL/min］、心功能Ⅲ～Ⅳ级、风湿免疫系统疾病、慢性炎性疾病或肿瘤、血液系统疾病、处于妊娠或哺乳期；（2）嗜酒，乙醇量男>140 g/周，女>70 g/周；（3）合并病毒性肝炎、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤、肝豆状核变性及药物依赖患者。

1.2 分组

纳入研究对象被分为单纯T2DM组（120例）和T2DM合并NAFLD组（320例）。将T2DM合并NAFLD组根据NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）［5］分为T2DM+F0（除外肝纤维化亚组，NFS<-1.455，120例）、T2DM+F1（可疑肝纤维化亚组，-1.455≤NFS<0.676，120例）和T2DM+F2（肝纤维化亚组，NFS≥0.676，80例）3个亚组。其中，F0表示无肝纤维化，F1表示可疑肝纤维化，F2表示肝纤维化。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集：记录患者性别、年龄、T2DM病程、近半年用药情况等，由专人测量并记录患者的身高、体质量，并计算体质量指数（body mass index，BMI），BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 实验室检查：患者夜间禁食≥8 h，并于次日清晨6时抽取肘部静脉血。检测白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil，N）、单核细胞计数（monocyte，M）、淋巴细胞计数（lymphocyte，L），血小板（platelet，PLT）、糖化血红 蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose FPG）、白蛋白（albumin，ALB）、ALT、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr），空 腹C肽（fasting C-peptide，FCP）和空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）。计算PWR，PWR=PLT/WBC。计算单核细胞与HDL比值（monocyte to high density lipoprotein ratio，MHR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR），MHR=M/HDL，NLR=N/L，PLR=PLT/L，LMR=L/M。计算胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。计 算NFS，NFS=-1.675+0.037×年龄（岁）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×糖耐量异常或糖尿病（是=1，否=0）+0.99×AST/ALT-0.013×PLT（109/L）-0.66×ALB（g/dL）。

1.3.3 肝脏超声检查：患者行超声检查前需禁食≥8 h，由超声科专业技师行肝脏超声检查，根据《超声医学》诊断标准［6］诊断脂肪肝。

1.4 统计学分析

采用 SPSS 25.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验；计数资料以相对数表示，多组间比较采用χ2检验；采用二分类logistic回归分析探讨T2DM患者合并NAFLD的影响因素、T2DM合并NAFLD患者肝纤维化进展的影响因素；采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价PWR对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化进展的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单纯T2DM组与T2DM合并NAFLD组患者临床资料和实验室检查指标比较

2组患者的性别、PLT、ALB、ALP、LDL、Cr、NLR、LMR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；2组患者的年龄、病程、胰岛素应用史、BMI、WBC、N、M、L、HbA1c、FCP、FINS、FPG、ALT、AST、TC、TG、HDL、UA、HOMA-IR、MHR、PLR、PWR比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 T2DM患者发生NAFLD的影响因素分析

以发生NAFLD为因变量，以表1中差异有统计学意义的指标为自变量进行二分类logistic回归分析，结果显示，BMI、TG、UA、MHR是T2DM患者发生NAFLD的危险因素，病程是T2DM患者发生NAFLD的保护因素（P<0.05），见表2。

表1 2组临床资料和实验室检查指标比较Tab.1 Comparison of the clinical data and laboratory test indexes between the two groups

表2 T2DM患者发生NAFLD的二分类logistic回归分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of NAFLD in T2DM patients

2.3 T2DM合并NAFLD各纤维化亚组临床资料和实验室检查指标比较

3组患者的性别、M、HbA1c、FPG、AST、UA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；3组患者的年龄、病程、胰岛素应用史、BMI、WBC、N、PLT、L、FCP、FINS、ALB、ALT、ALP、TC、TG、HDL、LDL、Cr、HOMA-IR、MHR、NLR、PLR、LMR、PWR比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 T2DM合并NAFLD各纤维化亚组临床资料和实验室检查指标比较Tab.3 Comparison of clinical data and laboratory examination indices of T2DM and NAFLD fibrosis subgroups

2.4 T2DM合并NAFLD肝纤维化进展影响因素的logistic回归分析

以发生肝纤维化为因变量，以表3中差异有统计学意义的指标为自变量进行二分类logistic回归分析，结果显示，HOMA-IR与T2DM合并NAFLD肝纤维化进展呈正相关，TG、PWR与T2DM合并NAFLD肝纤维化进展呈负相关（P<0.05），见表4。

表4 T2DM合并NAFLD肝纤维化进展的二分类logistic回归分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of T2DM and NAFLD liver fibrosis progression

2.5 PWR对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的预测价值

PWR可较好地预测T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的发生风险，ROC曲线下面积为0.874，当PWR=28.61时，灵敏度为78.8%，特异度为83.3%，约登指数为0.621（图1）。可见PWR对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化具有一定的预测价值。

图1 PWR对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的预测价值Fig.1 Predictive value of PWR for liver fibrosis in patients with T2DM and NAFLD

3 讨论

NAFLD进一步发展可出现肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。如果能早期识别肝纤维化并及时干预，可能会阻止失代偿期肝硬化的发生发展。PWR作为一个简单易测的指标，已被发现与乙型肝炎患者肝脏纤维化密切相关［1］。

本研究结果显示，MHR是T2DM合并NAFLD的危险因素，单核细胞的募集是肝脏纤维化的关键事件，其参与诱导肝内主要纤维细胞-肝星状细胞的活化过程［7］。MHR可以作为T2DM合并NAFLD的预测因子。研究［8］表明，NAFLD中脂质摄取升高和脂肪从头合成发生率增加导致TG增高，而本研究结果相反，可能与T2DM患者大多长期应用调脂药物，但本研究未纳入药物应用情况有关。

本研究结果显示，PWR与T2DM合并NAFLD患者肝纤维化程度呈负相关，当PWR为28.61时，灵敏度为78.8%，特异度为83.3%，具有较好的临床应用价值。多个研究［9-11］发现WBC计数与NAFLD呈正相关，这可能与IR、氧化应激及全身低度炎症有关。在没有肝硬化的情况下，NAFLD患者的PLT可能会减少，但一般>40×109/L［12］。LIU等［13］认为，肝脏是产生血小板生成素（thrombopoietin，TPO）的重要器官，在NAFLD病程中，过度的脂质沉积和氧化应激可能损害线粒体功能，影响TPO合成，导致PLT减少。也有研究［14］认为PLT减少与脾功能亢进有关，也可能与外周血细胞寿命缩短、维生素缺乏等相关。此外，IR所导致的肝损伤，也可能引发PLT减少，其减少程度与肝组织的脂肪浸润程度有关［15］。本研究发现PWR随纤维化程度的加重而逐渐降低。

本研究未纳入非糖尿病患者，未能在基线水平上进行比较，作为回顾性研究，代表了单中心试验，未排除调脂药物的影响，研究结果具有一定的局限性。综上所述，MHR更适用于NAFLD的早期筛查，而PWR则更适用于纤维化的早期评估，在T2DM人群的筛查中，若MHR增高，应建议患者完善肝脏超声。已有NAFLD的患者发现PWR降低，则应高度警惕肝脏纤维化，及时进行肝纤维化分期，开展多学科诊疗，早期治疗干预，加强临床随访，以降低T2DM合并NAFLD患者肝硬化甚至肝癌的发生风险，提高患者的生活及生存质量。